三阴性乳腺癌复旦分型新突破：“铁死亡”调控成潜在策略，成果刊《细胞代谢》

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“铁死亡”是近年新发现的一种细胞死亡形式，在肿瘤生物学研究和临床治疗中被广泛关注。
近日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟教授领衔团队发布的一项研究显示：“铁死亡”在三阴性乳腺癌“复旦分型”的其中一个亚型——腔面雄激素受体型（LAR）中表现更为活跃，以“谷胱甘肽过氧化物酶4”（GPX4）为核心的谷胱甘肽代谢在LAR型三阴性乳腺癌“铁死亡”调控中具有重要地位。 GPX4抑制剂联合免疫治疗可能成为LAR型三阴性乳腺癌的潜在新治疗策略。
相关研究成果10月17日在国际代谢顶级期刊《细胞代谢》（《CellMetabolism》，期刊影响因子31.4）在线发表。这也是该团队近两年来第三次在这本国际顶刊上发表论著。
三阴性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中的一员，相较于其他亚型异质性高、预后差、复发转移风险高，成为乳腺癌研究中亟需攻克的顽固“堡垒” 。
自2019年起，邵志敏、江一舟领衔团队针对三阴性乳腺癌开展系列攻关，从提出“复旦分型” ，到开展FUTURE系列精准治疗临床试验，团队成功将多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者客观缓解率从10%提高到29% ，极大改善了三阴性乳腺癌患者的预后。
然而， “复旦分型”仍需丰富和完善。部分三阴性乳腺癌（如LAR分子亚型），对现有精准治疗策略不太敏感，仍是三阴性乳腺癌中的治疗难题。
团队近年来从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度不断深化“复旦分型” ，探寻新的治疗靶点，以期待突破部分亚型治疗瓶颈。
【三阴性乳腺癌复旦分型新突破：“铁死亡”调控成潜在策略，成果刊《细胞代谢》】“通过前期对三阴性乳腺癌‘复旦分型’的完善，我们已证实代谢和免疫视角下的治疗方案，可能对三阴性乳腺癌的精准治疗带来明显获益， ”邵志敏教授表示， “‘铁死亡’是近年发现与代谢密切相关的调节性细胞死亡方式，在肿瘤研究领域表现活跃，团队尝试从该角度入手研究，以此发现新的治疗突破口。 ”
据悉，细胞“花样死亡”有多种形式， “铁死亡”是其中一种，这种形式的死亡由“铁依赖的脂质过氧化”驱动而得名，受到多条代谢通路调节。通过大样本转录组与代谢组数据研究，团队率先系统性解析了三阴性乳腺癌的铁死亡特征。
研究发现， “铁死亡”相关细胞代谢通路和代谢物均在LAR型乳腺癌中高度活跃，提示其可能是对“铁死亡”最敏感的亚型。另一方面，以GPX4为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型中显著上调，是该亚型肿瘤最主要逃避“铁死亡”的途径。
团队通过进一步机制研究揭示：雄激素受体（AR）是调控LAR亚型铁死亡的关键因子。然而， AR对三阴性乳腺癌“铁死亡”的调控作用是正负双向的，既可以促进GPX4的表达、协助肿瘤细胞逃避“铁死亡” ，又可以增加“铁死亡”相关的不饱和脂质的合成。这可能部分解释了临床试验中AR受体抑制剂治疗LAR型乳腺癌疗效不佳的原因。
团队利用小鼠模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，探索靶向“铁死亡”在LAR亚型中的临床价值。结果发现：GPX4抑制剂非但可通过促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境，使LAR亚型肿瘤“冷”转“热” 。 GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗疗效显著高于单药治疗。
该结果表明：靶向铁死亡与免疫治疗的联用，可能是LAR亚型乳腺癌的精准治疗的新方向。