速递｜近半数耐药性肺癌患者获得缓解，创新精准疗法展现抗癌效力

▎药明康德内容团队编辑
Nuvalent今日公布其在研ROS1抑制剂NVL-520于临床1/2期试验中，剂量爬坡部分的初期结果。数据分析显示， NVL-520具有良好的安全性与耐受性，并在那些经过大量前期治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现初步疗效，其中包含那些具脑转移与带有G2032R抗性变异的病患。这显示NVL-520为潜在“best-in-class”ROS1选择性抑制剂，可能具克服现有获批或在研ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）限制的潜力！
肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。仅在2020年，全球死于肺癌的人数已超过170万人。肺癌的病理分型可大致分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC是最高发的肺癌分型，约占肺癌病例80%-85% 。大约1%到2%的NSCLC患者携带ROS1基因重排，这种发生在ROS1基因的突变形式常常出现在NSCLC亚型，这类患者的肿瘤中ALK、KRAS和EGFR基因突变均为阴性。

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▲NVL-520临床试验安全性结果（图片来源：参考资料[2]）
NVL-520是一项创新、选择性、具脑渗透性的ROS1抑制剂，设计用以治疗那些对现有ROS1抑制剂具抗性的癌症，例如那些带有G2032R、S1986Y/F、L2026M或D2033N突变的肿瘤。由于NVL-520具脑渗透性，因此具潜力改善那些肿瘤转移至脑部患者的治疗。在临床前试验当中， NVL-520能够选择性地抑制野生型ROS1以及其与抗性相关的变异，并同时避免抑制与ROS1结构相似的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族。因此NVL-520具潜力避免TRK相关的中枢神经系统不良反应，使得病患能够获得更持久的治疗。这类不良反应在许多TRK/ROS1抑制剂中很常见。

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▲NVL-520临床试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]）
这次所公布的ARROS-1临床1/2期试验是NVL-520的“first-in-human”研究，招募带有ROS1阳性的NSCLC与其他实体瘤患者入组，这些患者之前曾接受过前期治疗。患者被分配至5个不同队列，分别每天以25、50、75、100、125mg的NVL-520进行治疗。在2022年9月13日数据截止以前，有21位能够进行疗效检视的NSCLC患者（经过一至超过八个月的治疗），其数据初步分析结果如下：
在所有可检视疗效的病患中，有48%（10/21）达成部分缓解（PR），有76%（16/21）仍于试验中持续接受治疗。在接受所有剂量的患者中，有53%（9/17）之前曾接受过至少2线以上TKI与至少1线以上前期化疗治疗的病患出现缓解，另有50%（9/18）之前曾以lorlatinib或repotrectinib多激酶抑制剂治疗的患者出现缓解。
在9位带有ROS1G2032R抗性突变的患者中，有78%（7/9）出现缓解，这其中包含2位（2/3）之前曾以repotrectinib治疗的患者。另外有100%（9/9）患者出现肿瘤缩小。值得注意的是，所有7位原本带有G2032R变异循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，在治疗后皆侦测不到带有突变的ctDNA 。
100%（3/3）具有可测量（>10mm）中枢神经系统转移的病患达成颅内部分缓解。 73%（8/11）具有中枢神经系统转移史的病患出现缓解，并在所有病患当中没有观察到中枢神经系统疾病进展情形。

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▲NVL-520临床试验脑部肿瘤治疗结果（图片来源：参考资料[2]）
此外，在所有35位入组的病患中， NVL-520展现良好的安全性。在数据截止日以前，没有观察到剂量限制毒性、治疗相关严重不良反应，以及没有不良反应导致剂量减少或试验中断。大部分治疗相关不良反应为低度且可控。直至目前为止，试验尚未达成最大耐受剂量。