银屑病治疗飞速发展的背后，不能忘了这个中国故事！( 二 )

图8银屑病大规模外显子组和MHC测序研究
2014年，张学军教授团队还通过全基因组外显子组测序，发现IL-23R等6个银屑病易感基因编码区功能性变异与银屑病发病密切相关，阐明IL-23可作为银屑病治疗靶点[9] 。这些成果为靶向药物的研发提供了理论基础，对银屑病遗传学研究和转化医学研究影响深远。 2016年以银屑病作为案例，张学军教授团队首次对MHC区域遗传变异在中国汉族银屑病人群发病中的相关性进行了全面、系统的大样本研究，较为完整地发现了银屑病HLA区域的易感基因，为开展银屑病的精准医疗提供了靶点，也为开展其他复杂疾病的HLA易感基因研究提供借鉴[10] 。《NatureGenetics》Editorial评价该研究成果：“中国汉族人群的MHC的测序对多种疾病易感性研究方面做出重大的遗传学贡献” 。

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图9《柳叶刀》指出张学军教授团队开展的GWAS研究为IL-23/IL-17信号通路在银屑病发病机制中至关重要的观点提供了支持

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图10《柳叶刀》指出张学军教授团队的GWAS和外显子组测序对银屑病遗传学研究获得突破性进展具有重要价值
迄今为止，已经发现银屑病易感区域有PSORS1-15（张学军教授等发现PSORS9为中国汉族人群特有），易感基因80多个，其中中国发现50％以上[11] 。 2021年发表于《柳叶刀》的一篇题为《TherapeuticstargetingtheIL-23andIL-17pathwayinpsoriasis》的银屑病综述中，作者引用了张学军教授团队银屑病GWAS研究成果，并指出：“GWAS研究结果为IL-23与IL-17信号通路在银屑病发病机制中至关重要的观点提供了支持[12] 。 ”无独有偶，同年《柳叶刀》另一篇综述《Psoriasis》指出张学军教授团队开展的GWAS和外显子组测序对银屑病遗传学研究获得突破性进展具有重要价值，在已经报道的80余个银屑病易感基因/位点中，位于抗原提呈、IL-23/IL-17轴、NF-κB等通路中的易感基因在银屑病发病机制中起关键作用[13] 。
表1银屑病基因组变异研究总结[12]

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精准定位，特异靶向，
银屑病治疗进入新时代
在全球银屑病科研团队的不懈努力下，我们对银屑病的发病机制的认识从“盲人摸象”逐渐变成“精确定位” ，为靶向药物的研发指明方向。现在人们已经公认， IL-23/Th17通路是银屑病发病的关键驱动机制[14] 。

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图11银屑病的病理学机制和相关生物制剂靶点[14]
以IL-17A为例，它是银屑病发病机制中的关键性效应细胞因子，主要来源于Th17细胞，作用于角质形成细胞，可诱导角质形成细胞活化和增殖，并减少其分化。基础研究表明， IL-17A能刺激?质形成细胞表达抗菌肽、促炎细胞因?和趋化因? ，这些细胞因?反馈到促炎循环中，导致银屑病持续性的免疫病理进展[15] 。
从科学家抽丝剥茧发现这一潜力巨大的药物靶点，到IL-17A抑制剂应用于临床切实惠及患者，期间历经了三十余年的时间，是银屑病领域基础研究成果转化为临床治疗药物的典型标杆[16] 。

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图12IL-17A与银屑病：从关键调控因?到主要治疗靶标
2015年，首个全人源IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在美国获批上市。 2018年，在国家政策的鼓励与张学军教授团队的倡导下，海南博鳌超级医院先行先试，使用司库奇尤单抗治疗中重度斑块型银屑病。其时由于新药价格较昂贵，且未进入医保，一个疗程下来，患者花费高达10万元。四年后的今天，司库奇尤单抗价格大幅下降，加上医保政策的优惠，创新药物走进千家万户，为广大银屑病患者带来福祉。