经验分享：非编码RNA与先天免疫信号调控( 二 ) _健康小知识

】TLR是一个跨膜蛋白家族，在树突状细胞、巨噬细胞、上皮细胞等细胞中表达。 TLR识别PAMP后，招募下游分子，诱导核因子-κB（nuclearfactor-kappaB,NF-κB)、干扰素（interferon,IFN）调节因子（interferonregulatoryfactor,IRF）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）的活化，启动先天性免疫反应[19-20] 。根据下游分子的不同， TLR信号通路有两种，分别是髓样分化因子88（myeloiddifferentiationfactor88,MyD88）依赖途径和IFN-βTIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containingadaptorinducinginterferon-β,TRIF）依赖途径。其中， MyD88依赖途径主要诱导炎性细胞因子的转录， TRIF依赖途径是TLR3和TLR4所特有的，当TLR3和TLR4受到配体的刺激时，会引起TRIF或TRIF相关接头分子（TRIF-relatedadaptormolecule,TRAM）的募集， TRIF和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor6,TRAF6）的相互作用导致IKKi/TANK结合激酶1（TANK-bindingkinase,TBK1）对受体相互作用蛋白-1（receptor-interactingprotein,RIP-1）的泛素化。 RIP-1激活转化生长因子β（transforminggrowthfactorbeta,TGF-β）活化激酶1（TGF-β-activatedkinase1,TAK1）复合物。 TRIF和TRAF3的相互作用，募集TBK1和IKKi ，导致干扰素调节因子3（IRF3）磷酸化形成二聚体，与细胞核中的IFN-β启动子结合，诱导干扰素表达。
CLR是钙依赖的碳水化合物结合蛋白，大多数CLR是跨膜蛋白，具有一个或多个碳水化合物识别结构域（carbohydrate-recognitiondomain,CRD）或C型凝集素样结构域（C-typelectin-likedomain,CTLD），从而识别病原体表面的碳水化合物。 NLR是存在于细胞质中的受体，当其受到刺激时，引起NF-κB信号的激活和基因表达的改变，导致炎症复合体的形成。 RLR是细胞质内RNA的感受器，是检测RNA病毒的主要PRR ，当其与病毒RNA结合后，向线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrialantiviralsignaling,MAVS）发出信号，以诱导IRF3和IRF7介导的Ⅰ型IFN反应。 ALR是细胞质中的DNA感受器，其检测细胞内的DNA后，通过内质网相关适配器干扰素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes,STING），触发STING依赖性干扰素刺激基因（interferon-stimulatedgenes,ISG）通路的激活。 OLR是一种细胞质中的核酸感受器，包括OAS蛋白和环GMP-AMP合酶（cyclicGMP-AMPsynthase,cGAS），被细胞质中的双链核酸激活后，产生第二信使分子，如cGAMP ，结合并激活STING ，启动下游先天免疫反应。尽管目前对STING和MAVS等先天免疫下游信号传导途径已有较多研究，但对于先天免疫信号的起始，尤其是不同核酸感受器对不同核酸的特异性识别机制仍有待进一步研究。
先天免疫通路的各环节在转录和转录后水平受到严格的调控，其中，越来越多的研究表明ncRNA在先天免疫的调节中发挥重要作用。 ncRNA可以通过多种机制调控先天免疫反应中的IRF、TRIF、RIG-I、MAVS、cGAS、STING等多种成分，从而在机体抗病毒免疫、自身免疫性疾病、肿瘤免疫等多种生理及病理过程中发挥作用（表1）。

文章图片
表1ncRNA调控先天免疫的机制
3.ncRNA调控先天免疫反应的具体机制
3.1miRNA对先天免疫的调节
3.1.1miRNA对IRF的调节
IRF是一类转录因子， IRF蛋白都有一个保守的氨基末端DNA结合域（DNA-bindingdomain,DBD），可识别IFN基因的启动子，调节IFN的表达。研究表明， miRNA-23b、pol-miR-731、miR-146a均可直接作用于IRFmRNA的3′UTR ，降低mRNA水平，抑制Ⅰ型IFN介导的免疫应答，在病毒感染中， miRNA-23b、pol-miR-731表达上调，抑制抗病毒反应，系统性红斑狼疮患者体内miR-146a表达下降，与疾病的临床活动性相关。 miR-217-5p与核苷酸寡聚化结构域1（NOD1）的3′UTR结合抑制NOD1的表达，间接抑制IRF3 。除了通过其经典的转录后调控功能发挥免疫调节作用， miRNA也可间接调节IRF ， Nc886通过RIG-Ⅰ/MAVS途径间接抑制IRF3的磷酸化，但其具体机制尚不明确。因此， miRNA可通过直接或间接作用调节IRF的表达或活性，参与机体的抗病毒反应或者先天免疫疾病的发展，但Nc886通过RIG-Ⅰ/MAVS途径间接抑制IRF3的磷酸化的机制有待进一步研究。