经验分享：非编码RNA与先天免疫信号调控( 三 ) _健康小知识

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图2ncRNA调控IRF3
3.1.2miRNA对IFN-βTRIF的调节
IFN-βTRIF主要存在于TLR3通路中， TLR3可以直接与TRIF结合，引起TBK1对IRF3的激活。 TLR3-TRIF通路在机体对许多病毒的先天免疫反应中发挥作用，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒2和小鼠巨细胞病毒，而miRNA可通过调节TLR3-TRIF通路调节机体抗病毒反应。 miR-15a-5p可与TRIFmRNA的3′UTR的互补序列结合，抑制TRIF的表达，而源自DeltexE3泛素连接酶1（Dtx1）基因的circDtx1（一种circRNA）是TRIF的一种内源竞争RNA（competingendogenousRNA,ceRNA），与miR-15a-5p结合并调节其表达和活性，减弱其对TRIF的抑制作用。由此可见， miRNA对TRIF的调节受到内源竞争circRNA的干扰， circRNA-miRNA-mRNA组成复杂的调控网络，共同发挥调节先天免疫的作用。
3.1.3miRNA对RIG-Ⅰ的调节
RIG-Ⅰ由DDX58编码，主要包含两个N端半胱天冬酶激活和募集结构域（caspaseactivationandrecruitmentdomain,CARD）和一个C端RNA解旋酶结构域[50] ，主要检测细胞质中的双链5′–三磷酸RNA（5′-triphosphateRNA,3pRNA），识别病毒的RNA后， RIG-Ⅰ的CARD结构域被E3连接酶TRIM25泛素化而激活，与位于线粒体外膜上的衔接蛋白MAVS相互作用，从而激活下游转录因子IRF3和NF-κB ，诱导Ⅰ型干扰素和促炎细胞因子的产生。小鼠和人类的DDX58基因的3′UTR存在两个miRNA-218的结合位点， miRNA-218可直接抑制RIG-Ⅰ的转录，从而抑制Ⅰ型干扰素的产生并促进病毒免疫逃逸。 miRNA-202-5p可在转录后水平抑制TRIM25的表达，抑制RIG-Ⅰ的泛素化，使其处于非活性状态。但是，一些miRNA被认为是RIG-Ⅰ的激动剂，有助于增强免疫反应，在前列腺癌细胞中， miR-139作为RIG-Ⅰ配体激活RIG-Ⅰ ，诱导IFN-β反应。因此， miRNA通过在转录水平和转录后水平调节RIG-Ⅰ的表达水平和活性，抑制或促进先天免疫反应。
3.1.4miRNA对MAVS的调节
MAVS定位于线粒体外膜上，包含一个N端CARD结构域、一个脯氨酸富集区和一个C端跨膜结构域。 MAVS在线粒体介导的先天免疫信号通路中发挥关键作用。 MAVS的活性和有效性受其泛素化和去泛素化，磷酸化和去磷酸化的严格调控。 miRNA可通过直接或间接调控MAVS的表达调节先天免疫反应。 miR-3570、miR-122、miR-125a和miR-125b、miR-22、miR-3470b与MAVS的3′UTR具有潜在互补序列，在转录后水平抑制MAVS表达，从而抑制MAVS介导的NF-κB和IRF3信号传导，抑制抗病毒反应，促进病毒的复制[38,40,55-58] 。而miR-302b靶向线粒体转运体SLC25A12 ，间接调节MAVS介导的先天免疫。但是， circRNAcircPIKfyve作为MAVS的竞争性内源性RNA ，通过吸附miR-21-3p ，增强先天免疫反应。因此， miRNA对MAVS的调节同样受到circRNA的干扰。
3.1.5miRNA对cGAS/STING信号通路的调节
双链DNA介导的cGAS的激活可催化ATP和GTP合成cGAMP ， cGAMP结合并激活下游分子STING ， STING二聚体招募TBK1 ，磷酸化并激活IRF3 ，最终导致Ⅰ型干扰素的表达。 cGAS和STING的mRNA3′UTR存在某些miRNA的潜在结合位点， miRNA通过与mRNA直接结合或者通过间接作用调节cGAS/STING的表达，发挥免疫抑制作用。 YU等[41]研究发现miR-23a/b可以与cGAS的mRNA的3′UTR直接结合，抑制cGAS的表达，抑制cGAS介导的先天免疫反应。 miR-24、miR-210、miR-24-3p通过靶向作用于STING的3′UTR区，调节STING的表达，从而抑制STING介导的信号通路。在缺氧条件下， miR-25和miR-93发挥间接调节作用，通过作用于维持cGAS表达的表观遗传因子NCOA3 ，导致cGASmRNA水平下调，帮助缺氧肿瘤细胞逃避免疫反应。而在硬骨鱼的抗病毒免疫反应中circSamd4a则可以通过海绵作用吸附miR-29a-3p ，增强STING介导的NF-κB/IRF3信号通路，但是这种调节机制是否存在于其他物种体内尚不明确。