预后|当“最强抑癌基因”遇上“超级耐药基因”！这两种基因突变，对NSCLC患者预后有显著影响基因|mut|wt|研究|患者

肺癌仍然是全球发病数第二、致死数第一的恶性肿瘤“大魔王” ，不过随着分子诊断技术的不断发展，肺癌尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，已进入分子分型指导的时代，发现灵敏的诊断及预后标志物，也是NSCLC诊疗进步的重要途径。
近日，来自德国科隆大学医院的Reinhard Buettne团队在 Journal of Thoracic Oncology 期刊发表重要研究成果[1] 。研究发现，TP53 和 KEAP1 突变对于NSCLC患者的预后具有很好的预测价值。
例如 KEAP1 突变伴 TP53 截短突变，与进展期NSCLC患者的总生存期（OS）延长约45%有关。据了解，这是首次有研究系统性分析 TP53 与 KEAP1 共突变，对NSCLC患者OS的影响。

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论文题目截图
在NSCLC中， 39%腺癌和多达51%的鳞癌，存在 TP53 这个关键的抑癌基因突变 [2] 。TP53 突变类型主要是错义而不是截短。移码和无义突变通常会导致蛋白结构被截短，蛋白因而失去活性。然而，错义突变常导致突变蛋白过表达[3,4] 。
很多研究也探究了 TP53 不同突变对细胞和模式生物的影响[3,5,6] 。但考虑到肿瘤微环境的复杂性，采用 TP53 突变状态作为预后标志物，其难度显而易见。大量回顾性研究评估 TP53 突变对NSCLC患者OS的影响，结论也是五花八门[7,8] 。
与大名鼎鼎的 TP53 相比，KEAP1 略显低调，然而每5个进展期NSCLC患者中，就有1个携带 KEAP1 突变。有研究表明，KEAP1 突变与NSCLC患者更短的生存期相关[9] 。
在正常状态下， KEAP1与NRF2结合形成KEAP1/NRF2复合物，而大部分NRF2被KEAP1介导的泛素化降解。发生氧化应激或KEAP1突变时， NRF2与KEAP1解离而活化，活化的NRF2入核激活抗氧化基因转录，从而减轻氧化应激反应。因此 KEAP1 突变的NSCLC患者，具有更强的放疗抵抗[10] 。

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KEAP1/NFR2作用机制机制图[11]
此外，伴 KEAP1 突变的NSCLC患者，尽管有着较高的肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达升高，但仍属于“冷肿瘤” ，对免疫治疗的响应率低[12] 。
研究人员推测，KEAP1 和 TP53 均在氧化应激反应中发挥重要作用。不过， KEAP1与p53是否协同调控NSCLC仍众说纷纭[13,14] 。
为了研究 TP53 与 KEAP1 突变对NSCLC患者OS的影响， Reinhard Buettne团队进行了本次的回顾性研究，研究共纳入6297名NSCLC患者，其中51.5%的患者（3245/6297）携带 TP53 突变， 17.3%的患者（524/3022）携带 KEAP1 突变（仅1个亚组接受 KEAP1 测序）。而在 TP53 与 KEAP1 突变患者中，大部分突变类型是错义突变。

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TP53与KEAP1突变图谱
本研究接下来分别对局限期（I-IIIA）和进展期（IIIB-IV）NSCLC进行分析，我们先来看看局限期患者的情况。
研究发现，TP53 截短突变组中位OS是1181天，TP53 野生型（wt）组为1474天，TP53 mut其它组为1486天；2年后，约40%的 TP53 截短突变患者死亡，而 TP53 wt组和 TP53 mut其它组仅约25%。此外，与 TP53 wt组相比，TP53 mut组患者中位无病生存期（DFS）更短，且与突变类型无关。
TP53截短突变导致TP53表达缺失，似乎使肿瘤完全切除的患者状态更糟了。

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局限期（A,B）和进展期（C,D）预后因子森林图
另一方面，KEAP1 突变患者的中位OS呈现断崖式下降： KEAP1 wt组中位OS为1264天，KEAP1 mut组仅为755天，下降约40%！此外，KEAP1 mut组中位DFS与 KEAP1 wt组相比也更短（473天 vs 732天）。KEAP1 突变对进展期NSCLC患者来说，可算是“重锤打击”了。