预后|当“最强抑癌基因”遇上“超级耐药基因”！这两种基因突变，对NSCLC患者预后有显著影响( 二 ) 基因|mut|wt|研究|患者

那么，TP53 突变是否会助 KEAP1 突变一臂之力呢？研究人员基于 TP53 突变状态，对 KEAP1 mut组进行分层，结果却发现患者预后没有差异。此外，在局限期患者中，TP53 截短突变或 KEAP1 突变的相对风险增加幅度，与NSCLC临床分期递增（UICC I期 vs. II期）类似。
上述结果表明，TP53 截短突变和 KEAP1 突变，是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。

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TP53与KEAP1突变状态对局限期NSCLC患者OS的影响
再来看看进展期患者的情况。
与局限期相反，进展期患者 TP53 截短突变组与其他组相比，中位OS没有变短，而 TP53 错义突变可作为较弱的阴性预后因子。原因可能是进展期患者往往会接受化疗、免疫或靶向等多种治疗方案，而 TP53 错义突变导致的P53过表达，或可发挥更重要的作用。
KEAP1 突变则使进展期患者中位OS从 KEAP1 wt组的446天，直降为 KEAP1 mut组的257天，降幅达42% ，该结果与局限期患者一致。研究表明，KEAP1 突变可作为进展期NSCLC阴性预后因子，且发生突变相对风险增加的幅度，与UICC分期从IIIB期升到IV期相当。
同样，基于 TP53 突变状态，研究人员将 KEAP1 mut组进行分层，发现与 KEAP1 mut/ TP53 wt组（201天）相比，伴 TP53 非截短突变的患者OS延长70%（342天），而 KEAP1 mut/ TP53 截短突变组OS仅189天，换句话说，TP53 非截短突变，似乎可以部分抵消 KEAP1 突变带来的不良影响。

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TP53与KEAP1突变状态对进展期NSCLC患者OS的影响
综上，TP53 截短突变和 KEAP1 突变是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。在进展期NSCLC中，TP53 错义突变与 KEAP1 突变可作为阴性预后因子。研究人员建议，基于 TP53 和 KEAP1 突变状态的分子分型，应当用于局限期和进展期NSCLC患者，以优化临床决策。
本研究是一项涉及6千人、横跨20年的回顾性队列研究，进一步完善了NSCLC的分子分型，并深入探讨了不同分子亚型对患者预后的影响，对药物研发和临床管理极具指导意义。

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参考文献：
[2] Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D941-D947. doi:10.1093/nar/gky1015
[3] Kotler E, Shani O, Goldfeld G, et al. A Systematic p53 Mutation Library Links Differential Functional Impact to Cancer Mutation Pattern and Evolutionary Conservation [published correction appears in Mol Cell. 2018 Sep 6;71(5):873]. Mol Cell. 2018;71(1):178-190.e8. doi:10.1016/j.molcel.2018.06.012
[7] Shepherd FA, Lacas B, Le Teuff G, et al. Pooled Analysis of the Prognostic and Predictive Effects of TP53 Comutation Status Combined With KRAS or EGFR Mutation in Early-Stage Resected Non-Small-Cell Lung Cancer in Four Trials of Adjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2017;35(18):2018-2027. doi:10.1200/JCO.2016.71.2893
[12] Hellyer JA, Padda SK, Diehn M, Wakelee HA. Clinical Implications of KEAP1-NFE2L2 Mutations in NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(3):395-403. doi:10.1016/j.jtho.2020.11.015
【预后|当“最强抑癌基因”遇上“超级耐药基因”！这两种基因突变，对NSCLC患者预后有显著影响】[13] Goeman F, De Nicola F, Scalera S, et al. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2019;14(11):1924-1934. doi:10.1016/j.jtho.2019.07.003