肿瘤|《自然》：B细胞，原来你也是叛徒！科学家首次发现B细胞可分泌GABA，抑制抗肿瘤免疫丨科学大发现细胞|问题|科学|叛徒|研究|代谢

我方又又又出叛徒啦！
如果说人体和疾病的对抗是战争，那么免疫系统就是我方的武装力量。这支部队装备精良、分工细致，小分队们各显神通，携手将癌细胞和各种病原体清出体外。
然而总是有二五仔要污染我们队伍的纯洁性！之前总是说巨噬细胞被癌细胞诓骗背叛组织的故事，没想到啊，今天发表在《自然》杂志上的一项研究发现，B细胞这个总出现在正面战场的，原来也背叛革命了！[1]
来自日本RIKEN的科研团队首次发现， B细胞竟会分泌一种神经递质——γ-氨基丁酸（GABA），进而抑制细胞毒性T细胞功能、促进肿瘤相关巨噬细胞分化，抑制抗肿瘤免疫！除去B细胞之后，小鼠体内的抗肿瘤免疫也变强了。
B细胞啊B细胞，你可真让人失望啊（叹气

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在免疫过程中，起作用的不单单是各种免疫细胞和细胞因子，它们所分泌的多种多样的代谢产物也在默默工作。这些代谢物具有丰富的功能，调控着免疫战争的微小细节。
有句话讲魔鬼藏在细节里，这些不起眼的代谢物说不定就隐藏着从未被知晓的关键作用。
研究者们将外源蛋白注射到小鼠单侧足垫，诱发免疫反应，然后将两侧淋巴结的代谢物进行了对比。结果显示，有约200种代谢物的丰度存在显著差异，其中丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸相关的通路是差异最显著的。

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同侧（iLN）和对侧（cLN）淋巴结代谢物水平存在显著差异
令人惊讶的是，当研究者继续分析具体的代谢物和产生它们的细胞的时候，发现免疫激活后产生的最主要代谢物是一种神经递质， γ-氨基丁酸（GABA），而产生它的竟然是B细胞！
咱以前可不知道， B细胞还能分泌GABA啊！
作为神经递质， GABA对神经系统的发育存在重要影响。不过，其实很多免疫细胞上也存在GABA的受体，也就是说GABA同样能够调节免疫功能。
比如说，在此前对自身免疫性疾病的研究中就发现，GABA会抑制辅助CD4+T细胞和杀伤性CD8+T细胞的功能，也会增加调节性T细胞的数量； GABA同样会对巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞产生影响，抑制它们的抗炎功能。

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其实，已经有一些科研团队尝试利用GABA的机制来抑制1型糖尿病、多发性硬化和类风湿关节炎等疾病的自身免疫问题了。
咦？总的来看， GABA妥妥的抑制免疫啊，那抗肿瘤免疫岂不是危险了！
果然，研究者们在MC38结肠癌小鼠模型中进行了实验，发现缺乏B细胞的小鼠竟然能够更好地抑制肿瘤生长，而给缺B细胞小鼠补充GABA ，则会导致小鼠肿瘤生长加速！不过，给正常小鼠额外补充GABA ，并不会造成肿瘤进一步恶化。
缺乏B细胞小鼠（muMt-/-）肿瘤生长更慢
所以B细胞，不，是GABA都干嘛了啊？
这个问题可以分为两部分解答。
第一部分是直面癌细胞的关键部队， CD8+T细胞。 GABA可通过CD8+T细胞表面的GABA受体诱导膜电位去极化，抑制T细胞应答。在GABA存在下，激活的CD8+T细胞分泌的炎性细胞因子更少，细胞活化和增殖也更弱。
第二部分是著名二五仔巨噬细胞。研究者发现，GABA影响了肿瘤相关巨噬细胞的基因表达，促进巨噬细胞向抗炎表型的极化。例如添加GABA之后，巨噬细胞的数量、活性和叶酸受体β的表达，这都是抗炎巨噬细胞的显著特征。而抗炎巨噬细胞又会进一步抑制抗肿瘤免疫。