接下来 ， 研究人员建立了多种移植瘤模型 ， 以探究TAMs表达Kir2.1在抗肿瘤免疫中的潜在作用 。 结果显示 ， 敲除Kcnj2显著抑制了移植瘤的生长 ， 解除了高K+对TAMs抗肿瘤作用的抑制 ， 促使TAMs复极化为抗肿瘤的M1型 ， 并明显增强了局部抗肿瘤免疫效应（TAMs吞噬凋亡肿瘤细胞能力下降；瘤内cGAMP、IFNγ和TNF-a水平增加；CD4+Treg细胞减少） 。
以上结果表明 ， 在离子紊乱的TME内 ， Kir2.1作为TAMs上感应高K+的“哨兵” ， 在TAMs促肿瘤表型极化中发挥了重要作用 ， 而特异性阻断Kir2.1不仅使TAMs复极化恢复到抗肿瘤状态 ， 而且增强了局部抗肿瘤免疫效应 。
绕了一大圈 ， 终于弄清楚了感知高K+并驱动TAMs极化的重要调控因子 ， 那么问题来了 ， TAMs是如何一步步调整代谢模式来适应高K+环境的？
研究人员进一步分析发现 ， 敲除Kcnj2的TAMs ， 其优势代谢模式从氧化磷酸化转向了糖酵解 。 此外 ， Kcnj2CKOTAMs比Kcnj2f/fTAMs具有更高的膜电位 ， 但GLN和脂肪酸摄取却明显下降 ， 这表明Kir2.1调节的膜电位对TAMs摄取GLN至关重要 ， 可能决定了TAMs水解GLN的代谢偏好 ， 进而影响TAMs极化状态 。
为进一步探索Kir2.1与肿瘤预后的关联性 ， 研究人员对70例CRC患者进行了单中心回顾性队列研究 。 他们发现早期CRC患者TAMs上Kir2.1表达强度低于晚期患者 ， 并且高表达Kir2.1的TAMs浸润与患者预后不良有关 ， 这表明Kir2.1在TAMs上的表达强度与人类癌症进展和临床预后存在关联性 。

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单中心回顾性队列建立示意图及患者的生存曲线
最后 ， 研究人员利用Kir2.1的选择性抑制剂ML133 ， 对靶向Kir2.1的抗肿瘤治疗潜力进行了评估 。
在CCR患者来源的类器官（PDO）中 ， ML133治疗极大增加了TAMs向M1型复极化的比例 ， 而且 ， 在PDO建立的异种移植瘤模型中 ， ML133与抗PD-1单抗联合可显著抑制肿瘤生长 ， 具有更好的治疗效果 ， 证实ML133靶向Kir2.1可能是一种调节TAMs复极化恢复抗肿瘤作用的潜在策略 。
总的来说 ， 这项研究证实Kir2.1是TAMs代谢编程和功能极化的重要调控因子 ， 系统地描述了TME中离子紊乱对免疫细胞和其他成分的影响 ， 揭示了代谢模式和表型状态之间的内部联系 ， 为阐明TAMs功能极化以适应TME的基本机制 ， 以及开发TAMs靶向免疫疗法提供新的见解 。

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参考文献：
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【《细胞·代谢》：浙大团队发现，肿瘤“高钾”策反巨噬细胞！】责任编辑丨BioTalker

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