6年“长跑”！抗抑郁药物研究终获突破

本文转自：中国科学报

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周其冈（中）在实验室指导学生。受访者供图
■本报采访人员张晴丹
近日，《科学》发表了一项重磅研究成果——南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院教授周其冈团队提出了一种新型快效抗抑郁药设计。国际同行评价称，这是“单胺假说”提出近60年来、氟西汀发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。
值得一提的是，这篇论文的所有作者都来自中国，也是南京医科大学作为第一通讯单位的首篇《科学》论文。博士生孙楠为第一作者，周其冈为第一通讯作者。
为了这项研究，团队成员整整奋斗了6年。
轰动全球的重磅发现
【6年“长跑”！抗抑郁药物研究终获突破】抑郁症已成为全球“痛点” ，发病率极高。尤其在新冠肺炎疫情发生以来，全球新增7000多万名抑郁症患者，人们对精神层面的应激反应更加敏感化。
然而，治疗抑郁症的研究一直磕磕绊绊。
1954年，第一代抗抑郁药物异丙肼问世。它通过抑制单胺氧化酶发挥作用，但由于其靶点缺乏特异性，会导致严重的副作用。该药于1961年便早早退出历史舞台。
接替它的是1956年研发出的第二代抗抑郁药物丙米嗪。但后来的研究发现，该药物同样具有很多副作用，比如用量不当会导致中毒。
科学家在此基础上提出抑郁症非常经典的“单胺假说”——抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降；升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
基于“单胺假说” ，美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂氟西汀，即“百忧解” ，为第三代抗抑郁药物， 1987年一经上市便风靡全球。 “百忧解”的临床抗抑郁效果比之前药物都要好，是“重磅炸弹”级药物，年销售额超100亿美元。
但该药上市35年来未能有新的突破，其缺点也一直存在。 “用药之后并不能立马起效，有的患者可能服用两三周甚至一个月才开始显现疗效。这对于那些重度抑郁症、有自杀倾向的患者十分不利。 ”周其冈在接受《中国科学报》采访时表示。
为解决这些问题，周其冈团队开启了新的征程。自2011年迸发出灵感后，他们便不断追踪一些蛛丝马迹，直到2016年才正式开启相关研究。
“我们在作文献调研后形成了一个假说，假设SERT与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的耦联在中缝背核区，它具有高度特异性，在大脑里只有这个地方存在。 ”周其冈说。
经过多年研究，他们最终破解了诱发抑郁的过程，并发现了解耦联机制，可发挥快速抗抑郁作用。根据这个新靶点，该团队合成了选择性的SERT-nNOS解耦联先导化合物ZZL-7 ，发现ZZL-7在注射后两小时便能发挥抗抑郁作用。
这是一种全新的能快速起效的候选抗抑郁药物。而这项研究对抑郁症经典的“单胺假说”具有革新意义。
充分的准备
这篇论文，仅撰写就花了4年多时间。用周其冈的话说就是， “我们真的做了充分的准备” 。
这段时间里，他们在理论基础上不断补充新的实验，寻找新的证据。就在孙楠临近博士毕业时，相关研究仍未做完。 “因为毕业的需要，学生打算投影响因子十几分的期刊，觉得肯定够用，但被我坚决阻止了。 ”周其冈回忆道。
周其冈认为，这么重大的研究本就是一次“长跑” ，既然做了就要把它研究透彻，不能仅仅是为了发表论文。看到导师的坚持，孙楠也逐渐坚定了信心。博士毕业后的两三年里，他依旧没有停止这项研究，即使去了新的工作单位，也仍在开展相关实验。