稳定性同位素示踪技术研究进展及其在糖脂代谢研究中的应用( 二 )

2.2 脂代谢异常相关机理的研究：稳定性同位素可以追踪不同阶段脂质合成、脂肪分解、脂肪酸氧化的变化。在肥胖伴有2型糖尿病患者与单纯肥胖患者的比较中发现，前者胰岛素抑制脂肪分解作用明显受损[13] 。McQuaid等[14]用U-13C标记棕榈酸、亚麻油酸、油酸示踪，在腹型肥胖和体型偏瘦的正常人中比较发现，肥胖患者脂肪组织量增多，而其脂肪组织储存脂肪的能力则明显下降。从而进一步导致血浆FFA水平明显增加和异位脂肪沉积。目前认为腹部脂肪堆积引起局部性糖皮质激素增多进一步加重脂毒性和胰岛素抵抗。Basu等[15]在正常人中肝静脉中注射[9,11,12,12-2H4]氢化可的松(D4-氢化可的松) ，可的松通过11β羟类固醇脱氢酶1型途径生成氢化可的松，发现内脏氢化可的松的产生和身体其余部分产生量基本相当。然而肥胖患者（不管是否伴有2型糖尿病）其内脏氢化可的松产生量明显增加[16] 。
2.3 糖尿病治疗相关药物的研究评价：稳定性同位素示踪技术的研究方法可用于评价药物对糖尿病的作用，包括药物的治疗效果、时间和剂量效应及分析患者服药前后的生化指标等方面。曾有研究者[17]应用稳定性同位素示综技术发现2型糖尿病的治疗药物噻唑烷二酮类药物，在服用后期，由于骨吸收加快及骨形成减缓，可引起骨质疏松症，使患者骨折的风险增加。Mayo 实验室研究发现[18]老年患者中应用脱氢表雄酮替代治疗2年，并不能改善胰岛素分泌、肝胰岛素清除和餐后糖代谢异常。我们课题组应用稳定性同位素示踪技术发现应用GLP-1激动剂干预糖尿病大鼠其糖脂代谢的改变，相关研究结果已整理待发表。
3 本课题组应用稳定性同位素示踪技术研究糖脂代谢的成果及科研方向
本课题组成功制作糖尿病大鼠、多囊卵巢综合症大鼠及低雄激素大鼠的稳定性同位素示踪技术模型。在多囊卵巢综合症大鼠中[19] ，应用1,2,3-13C葡萄糖、U-13C甘油、6,6-2H葡萄糖示踪，发现雄激素或高脂诱导的多囊卵巢大鼠虽然血糖水平较正常组无明显差异，但血浆胰岛素浓度明显增高，同时应用雄激素及饮食高脂诱导的大鼠胰岛素抵抗尤其明显。卵巢呈多囊表现，血脂升高，无明显发情期，血浆中葡萄糖出现率和糖异生明显升高。
下一个课题拟采用高脂诱导肥胖大鼠模型，在大鼠肥胖形成过程的不同阶段，进行动态的血糖、血脂代谢的状态研究：（1）用稳定性同位素示踪剂来研究高脂喂养的肥胖大鼠葡萄糖代谢紊乱发生过程中肠道葡萄糖吸收率、肝脏葡萄糖输出率、组织的葡萄糖摄取率变化程度及可能的时间顺序，以及三者对糖代谢紊乱的贡献程度，阐述肥胖时糖代谢紊乱的机制；（2）探讨高脂诱导肥胖大鼠在肥胖不同阶段脂质合成、脂肪分解、脂肪酸氧化的变化，了解肥胖大鼠脂质代谢紊乱的发病机理；（3）以三碳糖（Pyruvate,Glycerol即甘油等）作为前体的新葡萄糖的合成，研究形成糖异生的途径，探讨脂代谢紊乱对糖代谢的影响。
参考文献：
[1] Wolfe RR, Chinkes DL.Isotope tracers in metabolic research: principles and practice of kinetic analysis.New Jersey: John Wiley ＆Sons Press,2004.
[2] Hiller K, Metallo CM, Kelleher JK, et al. Nontargeted elucidation of metabolic pathways using stable-isotope tracers and mass spectrometry. Anal Chem, 2010, 82 :6621-6628.