产品|全球首个14价HPV疫苗在中国进入临床二期，“加量”后安全吗？( 二 ) 王阳|细胞|中国|临床|神州|疫苗

值得一提的是，神州细胞的HPV疫苗产品SCT1000系全球首个已进入临床研究的14价HPV疫苗，覆盖了上述WHO公布的12个高危致癌的HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。与现有最高价产品疫苗佳达修9?相比， SCT1000新增了5个高危致癌的HPV病毒型（HPV35、39、51、56、59）。
“HPV疫苗比较特殊，它的交叉保护很低，尽管一些文献报道此前的疫苗能够测到针对其他亚型的中和抗体滴度，但这远不足以达到保护性的水平，所以这是为什么后期要开发9价疫苗，也是为什么我们还要开发14价疫苗的原因。 ”
对于为何选择攻克14价HPV疫苗，王阳谈到，每增加一个亚型都会增大疫苗的复杂程度， “这意味着，不管是质量失败还是生产失败的概率，都会相应增加，这或许是目前全球其他团队止步9价的原因之一。 ”
王阳还从疫苗对宫颈癌的保护性方面算了一笔账。目前， 2价HPV疫苗对宫颈癌的保护性在70%；9价HPV疫苗增加了5个高危致癌的HPV病毒型（另2个为不引起癌症的HPV 6型和11型），其对宫颈癌的保护性大约在90% ， “我们又增加了5价，对宫颈癌的保护性预计累计增加到96% 。 ”
从上述数据来看，似乎疫苗研发的复杂程度和最终的获益度并不成正比， “但我们当时考虑的是，这个疫苗不是预防感冒发烧，而是预防癌症，哪怕增加1%的概率得癌症，老百姓都应该尽量不想要，所以在做预防宫颈癌的疫苗的时候，公司认为这增加的6%非常重要。 ”
王阳进一步解释道， “相比9价疫苗，我们的14价疫苗对宫颈癌的保护性仅增加了6% ，但是它预计把个人的患病风险从原来的10%降低到4% ，从风险角度看却是降低了60% 。 ”
II期临床研究6天完成1800例入组
实际上， SCT1000称得上是“十年磨一剑” ，是神州细胞自2007年以来不断积累和打磨后的产品。 2019年3月21日， SCT1000获得临床批件。据公司公告此前披露， 2020年12月底，神州细胞基于采用自主研发的无弹状病毒污染昆虫细胞株生产的14价HPV疫苗向国家药监局提出临床试验补充申请，并于2021年1月7日获得受理。
神州细胞称，采用新工艺生产的临床产品开展I/II期临床研究可避免后续工艺变更的潜在风险，加快临床整体研发进度。最终这一自主研发的全球首个14价HPV疫苗通过了国家药品监督管理局的临床审批，获得临床试验资格并开始临床试验。今年的7月22日，神州细胞首次对外公开发布该疫苗正式进入临床。
HPV衣壳蛋白L1和L2是预防疫苗的靶抗原。另外，由于HPV具有致癌性，且到目前为止尚不能在体外系统中大量繁殖病毒，所以利用基因重组技术在原核或真核细胞内表达病毒衣壳蛋白。从目前已上市的HPV疫苗来看， HPV主要衣壳蛋白L1已在大肠杆菌、酵母细胞、昆虫细胞中成功表达。
经过10年临床前研究，神州细胞建立了真核细胞生产高质量HPV病毒样颗粒（HPV-VLP）的多项关键生产工艺技术。从作用机制来看，王阳介绍称，采用基因工程技术可以生产出不含病毒基因的HPV病毒样颗粒（HPV-VLP），因不含病毒基因， HPV-VLP不具有复制功能，因而不会对人体造成HPV病毒感染的风险，但HPV-VLP外壳与HPV病毒外壳非常相似，具有相同的免疫原性。
采用HPV-VLP为疫苗抗原，免疫动物或人体后可产生类似于HPV病毒感染所产生的免疫反应，可以使得疫苗接种者获得已接种HPV型别病毒的免疫力，降低疫苗接种者持续性感染HPV病毒的风险和因此导致的癌症风险。
据介绍，临床前安全性评价结果显示， SCT1000无致敏性。在毒性考察研究中， SCT1000除出现佐剂相关的注射局部刺激性作用以外，未被发现引起全身显著毒性反应，对生殖发育无影响。根据SCT1000与国外市售疫苗佳达修9 ?的局部刺激作用的兔肌肉刺激性比较试验结果， SCT1000在临床应用中的局部刺激作用风险可控。