CIR：靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T疗法诞生，或能治疗多种癌症！( 二 )

为了检测内源性T细胞的应答，研究团队使用了四聚体技术检测识别荧光素酶优势表位（HKP1细胞表达这个表位）的CD8+T细胞，发现与未转输F4.CAR-T细胞的小鼠相比，接受F4.CAR-T细胞治疗的小鼠肿瘤中浸润了更多的荧光素酶特异性CD8+T细胞。
【CIR：靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T疗法诞生，或能治疗多种癌症！】以上数据表明，使用F4.CAR-T细胞进行治疗不仅能够有效清除肿瘤内TAM ，还能够增加内源性肿瘤特异性T细胞的数量，对肿瘤进行杀伤与免疫编辑（表现为tdTomato表达降低）。

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F4.CAR-T细胞治疗激发内源性T细胞免疫应答
已有研究表明， HKP1肿瘤对PD-1抑制剂治疗敏感，那么F4.CAR-T细胞治疗的效果与PD-1抑制剂相比如何呢？两者是否会有协同作用？
为了探究上述问题，研究团队为荷瘤小鼠进行了PD-1抑制剂单药治疗、F4.CAR-T细胞单药治疗以及二者联合治疗。结果显示， PD-1抑制剂和F4.CAR-T细胞均能够抑制肿瘤生长，但是两者并无协同作用。这也表明， F4.CAR-T细胞和PD-1抑制剂都是通过增强内源性T细胞应答来增强抗肿瘤能力的。

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F4.CAR-T细胞与PD-1抑制剂无协同作用
CD8+T细胞对靶细胞的杀伤依赖于靶细胞表面抗原肽:MHCI复合物的存在，已有的研究结果表明在转输F4.CAR-T细胞后肿瘤细胞上调表达MHCI ，这可能是F4.CAR-T细胞促进内源性T细胞应答的重要机制，那么F4.CAR-T是如何促进肿瘤上调表达MHCⅠ的呢？
我们都知道，活化的CD8+T细胞可以产生大量的IFN-γ ，而IFN-γ能够诱导MHCI的表达，因此研究人团队猜想或许是肿瘤中活化的F4.CAR-T细胞在杀伤TAM时释放的IFN-γ诱导肿瘤细胞上调表达MHCI 。
为了证明这个猜想，研究团队构建了IFN-γ缺陷的F4.CAR-T细胞，并将其转输至荷瘤小鼠体内。结果显示，与转输WTF4.CAR-T细胞相比，转输Ifng-/-F4.CAR-T细胞后肿瘤细胞上MHCI的表达显著降低。这表明上述猜想是正确的。

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F4.CAR-T细胞产生的IFN-γ诱导肿瘤细胞上调表达MHCI
最后，研究团队在两种富含巨噬细胞的肿瘤模型（ID8卵巢癌以及胰腺癌）中测试了F4.CAR-T细胞的治疗效果。结果显示， F4.CAR-T细胞对这两种恶性肿瘤均有治疗效果，显著地抑制了肿瘤的生长。
这些数据表明， F4.CAR-T细胞疗法在多种肿瘤中均有良好的治疗潜力。

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F4.CAR-T对多种恶性肿瘤均有治疗效果
总而言之，这项研究成果从概念上验证了，靶向巨噬细胞表面F4/80的CAR-T细胞可以发挥良好的抗肿瘤作用。其机制包括清除具有免疫抑制作用的TAM；上调肿瘤细胞表面的MHC ，促进内源性T细胞免疫应答。这个研究也为后续开发清除TAM的CAR-T疗法提供了支撑。

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参考文献：
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