补体药新靶点MASP-2：首款抗体药商业化在即，国内上市公司奋起直追 _健康小知识

PREFACE
前言
补体系统是一种具有精细调控机制的蛋白质反应系统，他们活化后具有酶活性，辅助和补充特异性抗体，介导免疫反应和炎症反应。补体系统能够对感染作出快速反应，但也可介导病理性反应。补体成分异常、过度活化等功能障碍，与疾病的发生发展相关。
补体固有成分以非活化形式存在，通过级联酶促反应被激活，现有3条补体激活途径：经典途径（classicalpathway,CP），凝集素途径（lectinpathway,LP）和替代途径（alternativepathway,AP）。不同补体途径被激活后，均形成C3转化酶，活化C5 ，最终形成膜攻击复合物（MAC），通过溶细胞效应而发挥重要生理和病理作用。
在凝集素途径中，当甘露糖结合凝集素（MBL）与病原体表面的糖结构结合后，与之相连的MASP-1和MASP-2相继激活。
激活后的MASP-2具有丝氨酸蛋白酶活性，依次裂解C4和C2 ，形成C3转化酶，再活化C5 ，最终形成膜攻击复合物（MAC），通过溶细胞效应而发挥重要生理和病理作用。

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疾病相关的补体级联反应（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
简单来说，甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）是补体系统的凝集素信号通路的效应酶，能够激活补体系统，介导了多种炎性疾病或罕见病的发展进程。
因此，抑制MASP-2的功能，阻断凝集素通路是治疗相关疾病的理想策略。同时，抑制MASP-2并不会影响到补体系统的经典信号通路，不会影响免疫系统对外来感染的免疫反应，能够避免增加患者感染的风险。
对于MASP-2靶点，奥麦罗制药的Narsoplimab已经于2020年底递交上市申请。康诺亚生物CM338则是国内最先进入临床的MASP-2单抗。
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奥麦罗制药
MASP-2单抗、MASP-3单抗、小分子抑制剂
奥麦罗制药（以下简称Omeros）的Narsoplimab为目前临床进度最领先的MASP-2抗体候选药物，是一款全人源IgG4单抗，正在进行造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、狼疮性肾病等适应症的多项临床研究。

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Narsoplimab临床进度
针对Narsoplimab首个适应症HSCT-TMA ， Omeros公司于今年4月在ASCO官方期刊JournalofClinicalOncology(JCO)上在线发表了Narsoplimab治疗HSCT-TMA的关键性临床试验(NCT02222545)结果。
Narsoplimab治疗后患者的总缓解率为61%（基于生物学标志物和临床状态改善测定）， 68%的患者达到100天生存期。与历史对照相比，接受narsoplimab治疗的高危HSCT-TMA患者在100天时的生存率提高了接近6倍。

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Narsoplimab主要疗效终点（图片来源：JCO）

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Narsoplimab的疗效结果（A）HSCT-TMA诊断后100天的患者生存率；（B）总生存期的Kaplan-Meier图（图片来源：JCO）
研究中， Narsoplimab耐受性良好，不良事件大多是HSCT-TMA患者人群的典型特征，没有明显的受关注安全性信号。最常报告的治疗中出现的不良事件是发热、腹泻、呕吐、恶心、中性粒细胞减少、疲劳和低钾血症。

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研究中的不良事件（图片来源：JCO）
Narsoplimab早在2020年11月就已向FDA递交HSCT-TMA适应症的BLA申请，但在2021年10月被FDA拒绝批准。 FDA拒绝批准的原因是已有的数据还很难评估Narsoplimab治疗HSCT-TMA的疗效，需要公司提供更多数据予以支持。