CIR：靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T疗法诞生，或能治疗多种癌症！

*仅供医学专业人士阅读参考
当下，免疫疗法正在肿瘤治疗领域掀起一场革命，但是仍有众多患者对免疫疗法没有良好应答。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是导致治疗抵抗的重要原因[1] 。
TAM是肿瘤微环境（TME）中含量最丰富的免疫细胞，并且肿瘤中的TAM通常具有促进肿瘤发生发展的作用[2] 。因此，清除TAM或许是一种能够改变TME免疫抑制性环境，促进抗肿瘤免疫应答的方法。但是前期开发的CSF1/CSF1R轴抑制剂在临床上效果不佳[3] ，这提示我们仍要寻找更好的治疗策略。
近期，由西奈山伊坎医学院BrianD.Brown和MiriamMerad领衔的研究团队，在《癌症免疫学研究》杂志发表研究成果[4] 。他们发现，靶向F4/80的CAR-T不仅可以有效地清除TAM ，解除TAM引起的免疫抑制，还可以增强肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答，从而抑制多种肿瘤的生长。

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论文首页截图
研究团队首先设计了靶向巨噬细胞表面特异性标志物——F4/80的CAR-T细胞（F4.CAR-T），随后将其与小鼠巨噬细胞或中性粒细胞共孵育，检测CAR-T对巨噬细胞的特异性杀伤能力。
结果表明， F4.CAR-T能够十分特异地杀伤巨噬细胞而不损伤中性粒细胞。接下来，他们在小鼠体内测试了F4.CAR-T对巨噬细胞的杀伤能力以及安全性，转输了F4.CAR-T的小鼠没有表现出应激或者治疗死亡案例，并且在转输CAR-T细胞12天后，小鼠脾脏中巨噬细胞的数量减少了80% 。
这些数据表明， F4.CAR-T能够有效并且特异性地杀伤巨噬细胞。

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F4.CAR-T可以有效地杀伤巨噬细胞
那么F4.CAR-T能否浸润至肿瘤中并清除TAM呢？
为了回答这个问题，研究团队构建了HKP1非小细胞肺癌小鼠模型，随后为小鼠转输了F4.CAR-T细胞，通过免疫荧光以及流式细胞术，他们发现，肿瘤内部浸润了大量的F4.CAR-T细胞，并伴随着TAM数量的显著减少。
这些数据表明， F4.CAR-T细胞能够有效浸润至肿瘤内部并杀伤TAM 。

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F4.CAR-T能够浸润至肿瘤内部杀伤TAM
F4.CAR-T能够减少TAM的数量，那么这可以减缓肿瘤进展吗？
研究团队观察了转输F4.CAR-T细胞的荷瘤小鼠的肿瘤负荷以及荷瘤生存期，发现与转输对照T细胞的小鼠相比，转输F4.CAR-T细胞的小鼠肿瘤体积更小，并且荷瘤生存期显著延长。
这些数据表明，转输F4.CAR-T细胞能够显著延缓肿瘤进展，延长小鼠的荷瘤生存期。

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转输F4.CAR-T显著抑制肿瘤生长并延长生存期
在免疫荧光检查小鼠肿瘤组织时，研究团队注意到治疗组小鼠肿瘤细胞中荧光标志物tdTomato的表达水平有明显的下降。考虑到曾有研究表明，荧光蛋白GFP也可以作为一种肿瘤特异性抗原被荷瘤小鼠T细胞检测到，并且GFP的表达水平与MHC表达水平呈负相关关系[5] 。他们猜想， tdTomato或许也能代表一种肿瘤特异性抗原，它的表达下降可能与MHC表达水平上升有关，进而使肿瘤更容易被免疫系统杀伤。
为了验证这个猜想，研究团队分析了肿瘤细胞上tdTomato荧光强度与MHC表达水平，发现相比于未转输F4.CAR-T的小鼠，转输F4.CAR-T细胞的小鼠其肿瘤细胞tdTomato荧光强度显著降低，但是MHCⅠ和MHCⅡ的表达显著上调。
肿瘤细胞中tdTomato的减少和MHC表达的增加与肿瘤负荷的降低相关，提示F4.CAR-T治疗可能促进内源性T细胞对tdTomato+肿瘤细胞的免疫应答。