“爱憎分明”的抗癌药物，只对癌细胞出手，在健康组织中失活！( 二 )

为了维持正常的线粒体功能，癌细胞会通过回补过程依赖其他营养物质来满足三羧酸循环，合成肿瘤生长必需的脂质、蛋白和核酸。而谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的游离氨基酸，成为增殖的癌细胞的能量主要来源。这种现象又被称为癌细胞的“谷氨酰胺成瘾” 。另外还有证据表明，谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞的侵袭也起到重要作用。
针对这一现象，科学家开始思考，如果切断肿瘤的谷氨酰胺来源，能否起到抗癌的作用。更令人振奋的是，多种类型的肿瘤都存在对谷氨酰胺的依赖性，这也就是说，针对这一机制开发出的药物将有望成为一种广谱抗癌药物。
“王者归来”的DON
DON就是这样一种从链霉菌中分离出来的谷氨酰胺类似物，可以对癌细胞中多种利用谷氨酰胺的酶起到抑制作用，使得癌细胞“饥饿而死” ，同时还能增强T细胞在肿瘤微环境中的细胞毒性。 DON已在小鼠和人类的试验中都证明具有抗癌功效，但可惜的是，某些快速更新的健康细胞，比如肠道内壁细胞，也会依赖谷氨酰胺。这使得DON在健康胃肠组织中也表现出毒性，引起粘膜炎、腹泻、胃出血等不良反应，最终被放弃临床开发。
为此，约翰霍普金斯大学的研究人员决定对DON进行化学修饰，给它添加上一些“前体基团”失去原有活性，使之摇身一变为肿瘤靶向前体药物DRP-104 ，而这些前体基团能被肿瘤内富含而肠道中不存在的酶所剪切掉，这样药物就能够更好地靶向癌细胞而免于对健康组织造成伤害。该研究结果以“DiscoveryofDRP-104,atumor-targetedmetabolicinhibitorprodrug”为题于2022年11月16日发表于ScienceAdvances[4] 。

文章图片
图5研究成果（图源：[4]）
在小鼠试验中，研究人员发现，对比接受DON治疗和DRP-104治疗的肿瘤小鼠，后者肿瘤中活性药物剂量是胃肠道的11倍、血浆的6倍，这使得在全无胃肠道副作用的情形下完成了肿瘤的消退。此外，研究人员还发现， DRP-104能够以依赖CD8+T细胞的方式增强抗PD-1免疫疗法的疗效。不仅如此，经DRP-104单一疗法治愈的小鼠能够抵挡肿瘤的再次攻击，表明该方法能够建立起免疫记忆。在与该研究团队此前开发的另一种DON前体药物JHU-083的比较中， DRP-104的肿瘤靶向性也获得了优胜。
该研究的作者、约翰霍普金斯大学药物发现项目主任BarbaraSlusher博士表示，类似的前体药物设计也有望应用于其他因毒性问题而未能通过临床试验的药物。同时， DRP-104凭借其在临床前试验中的优异表现，也已在美国各地进入I/II期临床试验阶段，未来将有望作为单一药物或与免疫疗法联合治疗晚期实体瘤。
撰文|风立宵
排版|风立宵
参考资料：
[1]HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9.PMID:10647931.
[2]HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.doi:10.1016/j.cell.2011.02.013.PMID:21376230.
[3]HanahanD.HallmarksofCancer:NewDimensions.CancerDiscov.2022Jan;12(1):31-46.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.PMID:35022204.
[4]RaisR,LembergKM,TenoraL,etal.DiscoveryofDRP-104,atumor-targetedmetabolicinhibitorprodrug.SciAdv.2022Nov18;8(46):eabq5925.doi:10.1126/sciadv.abq5925.Epub2022Nov16.PMID:36383674.
【“爱憎分明”的抗癌药物，只对癌细胞出手，在健康组织中失活！】[5]https://medicalxpress.com/news/2022-11-prodrug-cancer-cells-big-appetite.html