“爱憎分明”的抗癌药物，只对癌细胞出手，在健康组织中失活！

导语：针对癌细胞在能量代谢中“谷氨酰胺成瘾”的特性，一种与谷氨酰胺结构高度类似的药物DON能够选择性地阻断多个谷氨酰胺参与的反应， “饿死”肿瘤细胞。在首批临床研究中， DON表现出良好的疗效，然而却因其对胃肠组织存在较高毒性而中止研究。现在，约翰霍普金斯大学的研究人员设计出一种DON的药物前体，能够只在癌细胞中激活起效，而在健康组织中被灭活。
古语“是药三分毒”辩证地说明了药物的疗效和副作用之间的复杂关系。就一般药物而言，在进入人体内后，通常只有极少一部分作用于病变部位，这既限制了药物的疗效，也带来了药物的毒副作用。而在药物研发的过程中，如果不能对不良反应的发生率有所限制，则意味着药物试验的失败。
尤其是在抗肿瘤药物领域，人们总是希望能药物够精准地杀死癌细胞而对正常的健康细胞无害。 1913年，诺奖得主德国科学家PaulEhrlich提出了一个“魔法子弹”（MagicBullet）的概念，设想将细胞毒性药物选择性地输送到肿瘤部位。 1958年澳大利亚药物化学发展权威AdrienAlbert提出的“前体药物”（Prodrug）概念则是另一种解决思路，即让本身没有活性或活性很低的前体药物在体内代谢后再转变为有活性的药物，提高药物被吸收进入人体循环的速度与程度，提高靶向性，降低毒副作用。
癌细胞何以成为癌细胞
2000年，美国癌症学家RobertA.Weinberg教授和美国生物学家DouglasHanahan教授在Cell上发表了第一版描述肿瘤细胞特征的综述“HallmarksofCancer” ，至今被引用近4万次，堪称肿瘤领域的圣经。文中，他们提出了6个后天特征，分别是：
■自给自足的生长信号（Self-SufficiencyinGrowthSignals）
■对抗生长信号的不敏感性（InsensitivitytoAntigrowthSignals）
■逃避细胞凋亡（Evadingapoptosis）
■无限复制（LimitlessReplicativePotential）
■持续血管生成（SustainedAngiogenesis）
■组织侵袭转移（TissueInvasionandMetastasis）。

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图1肿瘤的后天特征（图源：[1]）
2011年他们又在Cell发表了第二版“Hallmarksofcancer：nextgeneration” ，再度成为肿瘤领域的经典之作，引用次数高达6.3万多次。在第一版癌症特征的基础上，他们新增了四个特征：
■避免免疫摧毁（AvoidingImmuneDestruction）
■促进肿瘤的炎症（Tumor-PromotionInflammation）
■细胞能量代谢异常（DeregulatingCellularEnergetics）
■基因组不稳定和突变（GenomeInstabilityandMutation）

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图2肿瘤新发现的有利特征（图源：[2]）
而肿瘤这10个异于正常细胞的特征，每一个都能成为治疗的靶点。

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图3靶向肿瘤特征的治疗（图源：[2]）
今年1月，在CancerDiscovery上， DouglasHanahan又发表了第三版“HallmarksofCancer：NewDimentions” ，再次新增四个特征：
■解锁表型可塑性（UnlockingPhenotypicPlasticity）
■非突变表观遗传重编程（NonmutationalEpigeneticReprogramming）
■多态微生物组（PolymorphicMicrobiomes）
■衰老细胞（SenescentCells）

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图4新增4项癌症核心特征（图源：[3]）
“欲罢不能”的谷氨酰胺
在肿瘤细胞的这些特征中，癌细胞异于正常细胞的代谢活动被称为“Warburgeffect” ，供能采用了正常细胞在无氧条件下才会使用的糖酵解途径，将葡萄糖“发酵”成乳酸。