免疫治疗引领肿瘤治疗半边天，免疫2.0时代即将到来 *仅供医学专业人士阅读参考恩

*仅供医学专业人士阅读参考

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恩沃利单抗2021年11月25日中国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，免疫2.0时代即将到来，你期待吗！
近几年，肿瘤免疫治疗接连创造了癌症“临床治愈”的奇迹，成为抗争癌症的“强心剂” 。而其中备受大家关注并广泛应用于临床的是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂。
可以说， PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在些许不足，例如可能会发生一些免疫相关性不良事件，如间质性肺炎等。究竟怎样的免疫治疗才算安全、有效？免疫治疗未来又将呈现怎样的趋势？
未来已来，免疫治疗引领肿瘤治疗新浪潮！
2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗，用于晚期黑色素瘤的治疗。 2013年， Science杂志将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首，认为免疫治疗将在10年时间里成为全球生物医药界最受瞩目的领域。 2014年， FDA批准了第一个PD-1抑制剂用于治疗转移性黑色素瘤。那时免疫治疗还是离我们很遥远的“神药” 。
近两年，在肿瘤领域，国内免疫检查点抑制剂进入获批热潮。截至2021年11月，已经有8款PD-1抑制剂在国内获批，其中6款为国内原研PD-1抑制剂；有2款PD-L1抑制剂在国内获批，均为进口药物。其获批适应证覆盖肺癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌、胃癌等大瘤种，同时也覆盖了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等小众肿瘤。由此可见，免疫治疗正在引领肿瘤治疗新浪潮。
关注免疫治疗相关不良事件， PD-L1抑制剂更具优势
众所周知，免疫治疗不是用药物直接杀伤癌细胞，而是通过激活人体免疫系统，来杀伤或消除肿瘤细胞。当免疫系统被过度激活，便会造成免疫细胞攻击自身正常的组织器官，从而出现不良事件，这些不良事件通常被称为免疫相关性不良事件（irAEs）。常见的irAEs一般发生在皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部、肾脏等组织和器官。
不同PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱有所差别，不同瘤种的免疫相关不良反应也有所不同。 2021年美国癌症免疫治疗学会指出[1] ，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者免疫相关性不良反应发生率为74%（其中14%≥3级），接受免疫联合治疗的患者免疫相关性不良反应发生率会更高一些。值得注意的是，《2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗毒性管理指南》显示，与PD-1抑制剂相比， PD-L1抑制剂的毒性发生率相对较低。
2021年CSCO免疫治疗毒性管理指南

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究竟PD-1/PD-L1抑制剂谁更安全？PD-1/PD-L1抑制剂在作用机制方面存在一定的差异。疗效方面， PD-L1抑制剂同时阻断B7和PD-1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能。不良反应方面， PD-L1抑制剂保留巨噬细胞PD-L2的功能，能够避免间质性肺炎(ILD)等副作用的发生。因此， PD-L1抑制剂可能具有更好的安全性。

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PD-1/PD-L1抑制剂作用机制的差异
相关研究显示[2-3] ， PD-1抑制剂阻断了PD-1与PD-L2的结合，使得PD-L2通路介导的正常生理生化反应失衡，从而引起肺炎的发生。
荟萃分析显示PD-L1抑制剂肺炎发生率更低，安全性更好[4-6] 。两项荟萃分析显示使用PD-L1抑制剂间质性肺炎发生率均低于PD-1抑制剂。基于5179例患者数据分析， PD-L1抑制剂的3级以上不良反应发生率显著低于PD-1抑制剂。