免疫|JITC：弓形虫会成为免疫治疗的新助力吗？( 二 ) 细胞因子|效果|改造|研究人员

虽然ΔGRA17注射侧肿瘤疗效极佳，但远端未注射肿瘤在一段时间后仍然会继续生长，其疗效只能用“好，但不够好”来形容。
荷瘤小鼠接受ΔGRA17治疗后，双侧肿瘤内部浸润免疫细胞增多，免疫检查点分子配体PD-L1表达均上调。既然“冷”肿瘤变“热”了， PD-L1表达也变多了，研究人员又看到了希望——小鼠对于抗PD-L1疗法可能有更好地响应， ΔGRA17可以与抗PD-L1疗法携手对抗肿瘤。
于是研究人员在黑色素瘤B16-F10模型中，将 ΔGRA17与抗PD-L1联合使用，均给予单侧瘤内注射，结果表明，联合治疗产生了协同效果，注射侧和远端未注射侧肿瘤完全缓解。
研究人员也对已治愈的B16-F10荷瘤小鼠和对照组小鼠接种B16-F10肿瘤细胞，在接种后的25天内，已治愈的小鼠对再接种的相同肿瘤表现出了免疫记忆，再接种的肿瘤均未能生长，而在未接受任何治疗的对照组小鼠中，肿瘤则持续生长。

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ΔGRA17疗法改善了aPDL1的治疗效果
这就表明， ΔGRA17联合抗PD-L1疗法，除了激活全身性的免疫应答，还能诱导长效的抗肿瘤免疫，这更加展示出了联合疗法的优越之处，从空间和时间两方面均提高了抗肿瘤免疫的效果。
ΔGRA17与抗PD-L1联合治疗的效果依赖于CD8+ T细胞和NK细胞，如果去除这两种细胞，则联合疗法的效果会大打折扣，提示先天免疫中的NK细胞和适应性免疫中的CD8+ T细胞，在荷瘤小鼠感染ΔGRA17后不同的阶段被激活，这两种细胞，都有着重要的抗肿瘤作用。
阻断NK细胞和CD8+ T细胞可消除联合疗法效果
这项研究表明，瘤内注射突变体弓形虫ΔGRA17 ，增加了免疫细胞浸润，导致肿瘤由“冷”变“热” ，还可诱导全身性的抗肿瘤免疫反应，并且协同肿瘤免疫检查点疗法产生更好的疗效。寄生虫感染能激发全身性免疫反应，想要更好地杀灭肿瘤，也需要全身性的抗肿瘤免疫应答，这一共同特性或许能为未来的研究提供一种思路，这样一来，许多“冷”肿瘤的治疗瓶颈将有所突破，着实值得期待。
但是，在临床前研究中发现，寄生虫使用的剂量也会影响小鼠存活率[4] ，如果想要真正应用于治疗，还要考虑到癌症病人免疫功能本身就较为低下，怎样在发挥疗效的同时，最大程度降低对于机体的影响？弓形虫抗肿瘤从生物学发现到真正走向临床，还有很长的一段路要走。

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参考文献：
【免疫|JITC：弓形虫会成为免疫治疗的新助力吗？】[4] Paredes-Santos T, Wang Y, Waldman B, Lourido S, Saeij JP. The GRA17 Parasitophorous Vacuole Membrane Permeability Pore Contributes to Bradyzoite Viability. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:321. Published 2019 Sep 12. doi:10.3389/fcimb.2019.00321