EJC | PD-L1阳性可预测早期EGFR突变肺癌患者的较差生存( 三 ) _健康小知识

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TP53、RBM10和CTNNB1突变频率最高，分别为24.7%(20/81)、17.3%(14/81)和6.2%(5/81) 。 PD-L1≥1%肿瘤的TP53突变率显著高于PD-L1＜1%肿瘤，分别为36.1%(13/36)和15.6%(7/45)（p=0.04），而PD-L1＜1%肿瘤的RBM10突变率高于PD-L1≥1%肿瘤，分别为24.4%(11/45)和8.3%(3/36)（p=0.08）。相应地， TP53突变肿瘤的PD-L1评分显著高于TP53野生型肿瘤（p=0.016），而RBM10野生型肿瘤的PD-L1评分无显著升高趋势（p=0.11）。
为了进一步探索TP53通路，研究者评估了MDM2和MDM4的CNA（拷贝数变异）与PD-L1状态的关系，两者都是p53活性的关键调控因子。研究者观察到TP53突变与MDM2或MDM4扩增之间具有互排性(图2) 。与TP53野生型相比， TP53突变与更高的疾病复发率相关，分别为45.0%(9/20)和32.8%(20/61) ，但差异无统计学意义(p=0.42) 。随后研究者分析了各种TP53突变亚型的影响，分为错义、无义和移码缺失突变。 PD-L1≥1%肿瘤中TP53错义突变比PD-L1＜1%肿瘤中更常见，分别为27.8%(10/36)和11.1%(5/45)（p=0.08），如图2所示。
肿瘤突变负荷，定义为每兆基因组测序的克隆非同义突变总数，并计算GEP（基因表达谱）评分，显示PD-L1＜1%和PD-L1≥1%之间无显著差异。
讨论
本研究结果证实PD-L1≥1%是早期EGFR突变NSCLC较短OS的独立预测因子，与现有的报道一致。一项规模较小的日本研究纳入了280例患者，发现PD-L1≥50%与术后复发风险显著升高相关，且PD-L1≥50%在EGFR野生型和II-IIIA期患者中更为常见，这与本研究结果一致。与切除的EGFR野生型NSCLC相比， PD-L1评分对切除的EGFR突变NSCLC的长期预后影响此前没有得到很好的描述。本研究证明，在切除的NSCLC中，无论EGFR状态如何，较高的PD-L1评分与较差的预后相关，尽管EGFR野生型的OS没有达到统计学意义，且PD-L1≥50的EGFR突变NSCLC患者的数量较少限制了证实。在单变量分析中， PD-L1≥1%与EGFR突变和EGFR野生型NSCLC的低DFS显著相关，但在多变量分析中， PD-L1≥1%是EGFR突变NSCLC中除较高分期外与低OS相关的的唯一特征。
PD-L1评分在致癌基因驱动的NSCLC中的临床意义尚不明确。无论PD-L1评分如何， ICI（免疫检查点抑制剂）在EGFR突变NSCLC转移治疗中的疗效有限。在可切除的NSCLC中，来自IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091研究的亚组分析表明， EGFR突变患者可能受益于ICI辅助治疗，特别是PD-L1≥1%的患者。尽管患者数量相对较少，这些结果应谨慎解释，但本研究数据支持将PD-L1评分作为切除的EGFR突变NSCLC的前瞻性辅助研究的风险分层因素。
已证实PD-L1高表达可预测转移患者对包括奥希替尼在内的EGFRTKI反应不良和原发耐药。相关机制包括JAK-STAT通路的激活以及在PDL1≥50%肿瘤中观察到的MUC16高突变频率。此外，在46.7%(7/15)的对TKI原发耐药的EGFR突变肿瘤中检测到CD8和PD-L1双重阳性，提示肿瘤微环境可能受PD-L1表达的影响，从而影响TKI敏感性。考虑到这些因素， ADAURA研究基于PD-L1状态分析的的成熟生存数据将是非常有意义的。如果发现PD-L1的高表达可以预测奥希替尼辅助治疗的较差生存预后，未来的试验可以在这一亚组中探索新的治疗策略。
据报道，在NSCLC中， PD-L1表达与TP53突变相关。已知TP53突变是NSCLC预后不良的生物标志物，但各亚型的临床意义尚不明确。研究发现TP53错义突变与PD-L1表达增加有关，并可预测ICI的获益，而TP53无义突变更类似于TP53野生型。本研究结果支持TP53突变与复发风险增加有关，错义突变亚型与PD-L1表达呈正相关。此外，研究者观察到PD-L1＜1%的肿瘤中RBM10突变率较高，大多数与TP53突变相互排斥。 RBM10通过与MDM2结合减少p53的降解，从而调控p53-MDM2通路，且在EGFR突变的NSCLC中， RBM10突变与较低的PD-L1评分之间的关联已被报道。一种可能的解释是， RBM10突变抑制了p53的失活，从而减少了PD-L1的表达，当然还需要进行功能性研究来证实这一点。