2022年终盘点 | NSCLC靶向治疗之ROS1篇

作者：找药宝典
在过去十年中，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断测试、治疗和预后方面取得了重大进展。最重要的进展之一是确定了定义NSCLC子集的特定基因改变。 2007年首次描述了NSCLC中的ROS1重排。大约1%-2%的NSCLC患者存在这种重排，这已成为多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的成功靶点。 2016年，克唑替尼是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个用于治疗晚期ROS1NSCLC的TKI 。从那时起，恩曲替尼和劳拉替尼成为治疗选择。目前正在开发具有更好颅内活性的更有效的TKI 。下边我们将重点关注携带ROS1晚期NSCLC患者的用药管理，深入了解这一NSCLC亚组的新兴疗法。
01克唑替尼（crizotinib）
根据?项临床前、回顾性和前瞻性研究的结果，克唑替尼多年来?直代表ROS1阳性NSCLC?线治疗的金标准。 NCCN指南自2013年1月起推荐克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC ， FDA于2016年3月11日批准克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC 。 ROS1的批准基于一项I期单臂研究(PROFILE1001) ，该研究显示研究者评估的客观缓解率(ORR)为72%（95%置信区间(CI)58–84），独立放射学审查（IRR)ORR为66%(95%CI51–79) ， IRR中位反应持续时间(DoR)为17.6个月。 2020年CSCO已将克唑替尼作为ROS1阳性的晚期NSCLC治疗I级推荐。
OO12-01研究【1】评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性，结果显示:IRR的ORR为71.7%（95%CI ， 63.0%至79.3%），其中17例完全缓解， 74例部分缓解。 IRR的中位无进展生存期为15.9个月（95%CI ， 12.9至24.0个月）。该研究证明了在东亚ROS1阳性晚期NSCLC患者中使用克唑替尼具有临床意义的获益和持久反应。

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一项研究【2】描述了接受克唑替尼治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者的真实世界结果。与临床试验相比，接受克唑替尼治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者预后较差。研究发现中位总生存期为36.2个月，比PROFILE1001短，但与东亚(OO12-1)临床试验相似。与临床试验中调查的人群相比，该真实世界人群年龄较大，吸烟者和ECOG体能状态较差的患者比例更高。尽管如此，研究结果支持克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者人群中的临床获益。

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02恩曲替尼（entrectinib)
恩曲替尼是?前可?的另?种?服TKI ，可有效治疗ROS1重排的NSCLC ，由于其具有穿过?脑屏障的潜? ，因此对脑转移特别有效。 8月15日，中国国家药品监督管理局正式批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得注意的是，在2022版CSCO指南制定时，恩曲替尼尚未在国内获批上市，因此推荐为一线治疗药物，但仅作为Ⅲ级推荐。
在针对恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的长期疗效和安全性的综合分析中【3】显示：在168名ROS1TKI初治患者中，中位生存期随访时间为29.1个月。 ORR为68%;中位DoR为20.5个月。中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位OS为47.8个月。在25例可测量基线CNS转移患者中，颅内ORR为80%（95%CI：59.3-93.2），中位颅内DoR为12.9个月，中位颅内PFS为8.8个月。在既往克唑替尼治疗仅中枢神经系统进展的18例患者中， 2例达到部分缓解（11%）， 4例病情稳定（22%）。在该队列的7名可测量CNS疾病患者中，颅内ORR为14%（1例部分缓解）。

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在最近2022年IASLC世界肺癌大会上【4】证明了恩曲替尼在ROS1融合阳性包括CNS转移的NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示172例接受恩曲替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为67.4% ， 60名基线CNS转移患者的客观缓解率(ORR)为63.3% ，而112名无基线脑部疾病患者的客观缓解率(ORR)为69.6% 。在67例接受恩曲替尼一线治疗的患者中ORR为68.7% ，中位PFS和OS分别为17.7和47.7个月。