《自然》：复旦袁鹏等发现阿尔茨海默病患者认知下降新机制！

*仅供医学专业人士阅读参考
阿尔茨海默病（AD）是一种全球流行的神经退行性疾病，表现为神经环路和神经网络连接的异常、记忆和认知能力的衰退等。
以往对于AD的研究主要关注于突触减少和细胞死亡，并认为这些可能是导致神经功能障碍的原因[1] ，但是，导致AD患者神经功能障碍的具体机制其实并不清楚。
AD的一个重要病理特征是在Aβ斑块附近可以看到显著变大的神经突，也称营养不良神经突[2] 。由于这些神经突都是来源于轴突而非树突，因此，研究人员将其命名为斑块相关轴突球状体（PAASs），但是， PPASs的功能仍不清楚。
近日，由耶鲁大学的JaimeGrutzendler领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《自然》发表关于AD的最新研究成果[3] 。
他们发现PAASs是导致AD相关神经网络功能障碍的重要因素，这些轴突球状体会作为一种电流“吸收器”抑制动作电位传导，并且体积越大，抑制效果越强。
他们还发现，神经过表达PLD3会导致内吞溶酶体累积和轴突球状体增大，抑制动作电位传导，而敲除PLD3可以降低内吞溶酶体数目和轴突球状体体积，改善AD模式小鼠的神经网络功能。
这项研究揭示了靶向神经元中的内吞溶酶体生成途径或者PLD3 ，可能是改善AD相关认知衰退的有效措施。复旦大学青年研究员袁鹏，以及耶鲁大学的ZhangMengyang和TongLei为论文的共同第一作者。

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接下来我们就一起来看看这个研究是如何展开的。
在AD患者和AD模式小鼠大脑中， Grutzendler团队都观察到淀粉样斑块附近存在着很多PAASs 。
根据每个PAAS的平均体积和斑块周围PAASs的总体积，他们估计每个斑块平均可以影响数百个轴突，由于淀粉样斑块在AD患者大脑中的丰度较高，因此可能会影响不计其数的轴突和与之相连接的神经元。

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淀粉样斑块附近存在PAASs
然后他们用病毒标记AD模式小鼠的神经元轴突，发现在长达几个月的时间里， PAASs始终稳定存在，并且大多数PAASs随着时间的推移体积逐渐变大，但也有一些PAASs体积减小或消失，提示PAASs并不是轴突退化的结果，而是一种较为稳定的结构。
为了研究PAASs是否会影响神经环路的功能，他们首先用计算机进行模拟，发现PAASs可能是一个电流“吸收器” ，阻碍或延迟动作电位的传导。
为了验证这一结果，他们开发了一套在活体小鼠大脑中通过钙成像来检测单个轴突上动作电位传导的方法，结果发现PAASs抑制轴突动作电位传导，并且PAASs的体积越大，抑制效果越强。
既然PAASs会影响近距离的轴突信号传导，那么是否会影响远距离的大脑半球连接呢？
于是他们又开发了一套在活体小鼠上通过钙成像检测大脑半球间信号传导速率的方法，发现与野生型小鼠相比， AD模式小鼠的动作电位信号传导显著延迟，提示PAASs导致的局部动作电位传导异常可能会导致大脑半球间的长距离信号传导障碍。
对于我们人类而言，轴突距离更长，导致其遇到淀粉样斑块和信号传导异常出现的概率也会更高。研究人员分析了人类大脑尸检样本，发现在中度到重度AD患者大脑中，每个淀粉样斑块附近的PAASs平均数目更多，大小也更大，提示PAASs数目和大小可能是影响AD患者神经环路连接和认知功能的重要因素。

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AD患者大脑中PAASs数目更多，体积更大