肿瘤|《自然》：“加热”恶性胸腔积液，辅助免疫治疗！( 二 ) Zhao|团队|细胞|积液|胸腔|NK细胞

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▲ 胸膜内注射LNP-CDN对MPE免疫细胞的影响
a. 注射48小时后MPE中的细胞簇；b、d、e. 不同处理组的细胞；c. 6种巨噬细胞亚群
除了对髓系细胞的作用外，LNP-CDN还能使MPE中的CD8+T细胞和NK细胞扩增，诱导CD8+T细胞活化和NK细胞成熟。另外，LNP-CDN还使得MPE中促炎细胞因子和趋化因子水平升高（如I型IFN、IFN-γ、IL-2、IL-12等）。
这些结果表明胸腔内注射LNP-CDN可以改善MPE的“冷”免疫，增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性。
接下来， Zhao教授团队进一步分析胸腔内注射LNP-CDN对免疫治疗效果的影响，他们发现胸腔内注射LNP-CDN或PD-L1抑制剂都能抑制肿瘤生长和MPE进展，两药联合注射能进一步减少MPE的生成和胸膜肿瘤负荷，延长MPE小鼠的存活时间。免疫组化显示，联合治疗诱导的细胞凋亡明显增多，血管正常化基因和抗血管生成基因的表达上调，促血管生成基因表达下调。
除此之外，两药联合的胸腔内给药还抑制了肺部肿瘤的生长，表明抗肿瘤作用不仅限于胸腔内，还能扩展到肺实质。

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▲ LNP-CDN与PD-L1抑制剂联合胸腔内注射抑制胸膜肿瘤生长，减少MPE生成并延长生存时间
最后， Zhao教授团队收集了5名NSCLC患者的MPE样本，在人体肿瘤中进一步验证上述实验结果。
他们首先检测了MPE样本中的免疫细胞和细胞因子，证实了 MPE的“冷”免疫。然后将LNP-CDN与MPE混合，流式细胞术显示 LNP-CDN被单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞所摄取，并诱导M1相关基因的表达增加，激活NK细胞，从而增强了对肿瘤细胞的溶解作用。加入PD-L1抑制剂后， NK细胞的细胞毒性作用进一步增强。这提示LNP-CDN在人类MPE中具有潜在的治疗作用。
总的来说，纳米颗粒LNP-CDN能保护CDN不被降解，从而在胸腔内发挥作用。胸腔内注射LNP-CDN通过激活CD8+T细胞和NK细胞，诱导MPE转录组发生变化，从而改善MPE微环境的“冷”免疫，提高肿瘤免疫治疗的疗效。
由此可见，胸腔注射脂质体纳米颗粒在MPE的治疗中具有广阔的应用前景。然而，前景很美但前路漫漫，还需要更多的研究和临床试验来探索它在临床上的有效性和安全性，让我们拭目以待吧。

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参考文献：
[5] Sartori, S., D. Tassinari, P. Ceccotti, et al., Prospective randomized trial of intrapleural bleomycin versus interferon alfa-2b via ultrasound-guided small-bore chest tube in the palliative treatment of malignant pleural effusions. J Clin Oncol. 2004;22(7):1228-1233. doi:10.1200/jco.2004.09.164
[6] Goey, S.H., A.M. Eggermont, C.J. Punt, et al., Intrapleural administration of interleukin 2 in pleural mesothelioma: a phase I-II study. Br J Cancer. 1995;72(5):1283-1288. doi:10.1038/bjc.1995.501