今日两篇《自然》：全新基因魔剪来了！

▎药明康德内容团队编辑
今日，顶尖学术期刊《自然》同时上线两篇论文，详细介绍了一款全新的CRISPR系统：CRISPR-Cas12a2 。两篇论文的共同通讯作者、犹他州立大学的RyanN.Jackson教授指出，此次新发现的核酸酶Cas12a2非常特殊，不仅与已知的Cas12a不同， “我们看到的结构和功能与迄今在其他CRISPR系统中看到的都不一样” 。
作为细菌防御病毒感染的“免疫系统” ， CRISPR-Cas系统能识别并精准切割特定核苷酸序列，以便抵挡外来基因。但研究人员发现， Cas12a2发挥的防御机制与此不同。识别出目标RNA（来自潜在危险病毒的特定序列）后，激活的核酸酶不仅会将其裂解， Cas12a2还会破坏细胞内其他RNA和DNA ，让细胞生长停滞。
从细菌防御感染的角度来说，这种“自我了断”的方式可以限制病毒感染进一步扩散。论文第一作者OlegDmytrenko博士指出，尽管这种中止感染的防御策略不是第一次在细菌中发现，但细菌使用一种核酸酶就可以识别入侵者并降解细胞的DNA和RNA ，是首次发现。

文章图片
▲Cas12a2在细菌中的防御机制示意图（图片来源：参考资料[1]）
两篇研究论文还对Cas12a2的结构和工作机制进行了拆解。研究人员利用高分辨率的低温冷冻电镜（cryo-EM）技术，捕获了Cas12a2与核酸分子结合时的复合物结构。可以看到， Cas12a2就像一把多用途“基因魔剪” ，在RNA引导下，有序切开单链RNA、单链DNA和双链DNA 。
他们发现， Cas12a2先是在PFS序列的激活下识别与引导RNA互补的目标RNA ，在与目标RNA结合后会发生显著的构象变化，就像打开一把弹簧刀一样打开一个活性部位，无差别切割遗传物质。

文章图片
▲Cas12a2核酸酶作用示意图（图片来源：参考资料[2]）
Jackson教授描述说：“令人难以置信的是，核酸酶Cas12a2将通常笔直的双螺旋DNA分子弯折90度，迫使DNA骨架进入酶的活性部位，在那里被切断。 ”
研究人员还发现了一种改造Cas12a2的方法，通过单一突变使这种核酸酶识别其RNA目标后只降解单链DNA 。这些细节为后续的技术应用打下基础。

文章图片
▲Cas12a2蛋白解开DNA双螺旋，以便能够切割单链DNA（蓝色和绿色）（图片来源：参考资料[4]；Credit:JackBravo/UniversityofTexasatAustin）
多功能基因组编辑系统CRISPR-Cas的问世，掀起了一场生物技术革命。科学家们巧妙地将大自然在细菌中开发的免疫策略应用在了科学研究和医疗研发方面。例如，快速诊断病毒就是CRISPR-Cas系统近年来的一个成功应用。研究人员相信，此次新发现的Cas12a2将为诊断工具箱再添一项潜在的有力工具，用于开发高灵敏诊断测试，以检测各种新的病原体，如新冠病毒、流感病毒、埃博拉和寨卡病毒等。
此外，研究人员在讨论中指出，如果可以利用Cas12a2在基因水平上识别、瞄准和摧毁细胞的能力，有望在治疗上开发重要的应用。
参考资料：
【今日两篇《自然》：全新基因魔剪来了！】[3]USUbiochemistsdescribestructureandfunctionofnewlydiscoveredCRISPRimmunesystem.RetrievedJan.5,2023fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/975432
[4]HowaCRISPRproteinmightyieldnewtestsformanyviruses.RetrievedJan.5,2023fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/975528