《科学·进展》：女性更容易患阿尔茨海默病，原来与雌激素耗尽有关！

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阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，起病隐匿，进行性发展，严重影响了老年人的身心健康和生活质量，给社会带来沉重的医疗和经济负担[1] 。国际AD协会的数据显示，截至2021年，全世界的AD患者人数达到了5500万人，到2050年，随着各国老龄化的进展，这一数字将增加约1倍，超过1.3亿人[2] 。
其实不止在我国，流行病学统计显示全球范围内AD女性数量明显高于男性，人数比例为3：1 ，而且AD年轻化的趋势在女性患者中也更为多见[4] ，然而关于女性更容易患AD的原因一直以来众说纷纭。
近日，美国麻省理工学院SteveR.Tannenbaum和美国Scripps研究所StuartA.Lipton等人在国际顶级期刊ScienceAdvances在线发表了最新研究成果。
在这项研究中，他们发现在绝经后女性中，雌激素的耗尽导致大脑中一氧化氮（NO）过度升高，从而产生s-亚硝基化补体因子C3（SNO-C3）， SNO-C3触发激活大脑中的先天免疫细胞小胶质细胞吞噬神经突触，最终导致女性患者的认知能力下降[5] 。

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蛋白质巯基亚硝基化（S-nitrosylation ， SNO）是一种典型的氧化还原依赖的蛋白质翻译后修饰， SNO可以影响蛋白质的活性、定位、构象或与其他蛋白质的相互作用，异常的蛋白SNO可能在各种神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。
因此SteveR.Tannenbaum等人首先利用改进的SNOTRAP技术，对年龄相符的男性和女性AD患者及对照健康被试的大脑皮质额叶皮层闪冻样本（n=40）进行了半定量蛋白质组学分析，以确定可能有助于AD发病机制的关键SNO蛋白。
实验结果表明， AD组和非AD组之间SNO蛋白或SNO位点的数量均没有显著差异。平均而言，每个AD大脑中有464个SNO蛋白和729个SNO位点，每个非AD大脑中有447个SNO蛋白和708个SNO位点。
然而，除了SNO蛋白数量以及SNO位点之外， SNO蛋白的表达水平的变化也有可能导致疾病的发生。
因此，研究人员进一步进行了label-free定量分析，结果发现相比于非AD组，在AD患者中部分SNO蛋白显著上调表达，如p62、C3、NRXN3和PLD3等。其中SNO-C3的上调表现出明显的性别差异，在女性AD组中的富集倍数高达34.2 ，而在男性AD组中的富集倍数仅为5.6 。

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SNO蛋白质组学鉴定男性和女性AD患者与非AD患者大脑中的SNO蛋白差异
通过对AD患者与非AD患者中差异SNO蛋白进行富集分析，研究人员进一步比较了男性与女性AD患者的大脑SNO蛋白质组的差异。
男性AD患者共有285个SNO蛋白质上调表达，而女性AD患者共有245个SNO蛋白上调表达，其中77种SNO蛋白质在男女AD患者中均上调表达。通路富集分析显示男女性AD患者上调的SNO蛋白共同集中在“免疫反应、补体”以及“补体激活、替代”途径。

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男、女性AD患者均上调的SNO蛋白的通路分析
为了验证前述蛋白质组结果的可靠性，研究人员手动搜索了质谱数据库，发现p62、PLD3、C3和NRXN3确实可以进行SNO修饰，其SNO位点依为Cys44、Cys487、Cys720和Cys1018 。
此外， SteveR.Tannenbaum等人还用免疫印迹分析检测了AD患者中上调表达的SNO修饰蛋白SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平，以验证前述蛋白组学结果的可靠性。可以看到，与非AD组相比， AD组中SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平均显著增加。