创新机制，舒格利单抗引领全新免疫治疗之路 *仅供医学专业人士阅读参考舒

*仅供医学专业人士阅读参考

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舒格利单抗，全球首款同时获批非鳞状与鳞状的PD-L1单抗，革新晚期NSCLC治疗格局！
在我国，肺癌的死亡率位居所有恶性肿瘤之首，而晚期非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌整体的一半以上。由于晚期NSCLC病因复杂，治疗难度较高，近年来临床上不断探索新的靶向治疗和免疫疗法，以满足日益明显的治疗需求。其中， PD-1/PD-L1单抗已逐渐成为晚期NSCLC的基础用药。 GEMSTONE-302研究表明，创新性PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）舒格利单抗联合化疗可为晚期NSCLC患者带来持久的生存获益。
2021年12月20日，舒格利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为首个针对IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1单抗。为进一步了解舒格利单抗的临床疗效，医学界肿瘤频道特邀北京协和医院张力教授详解舒格利单抗的作用机制、药物设计特点、最新临床数据，对舒格利单抗的获批进行观点分享。
PD-L1单抗和PD-1单抗同为ICIs ，但作用机制仍有不同
2021年世界肺癌大会(WCLC）上更新的数据显示，舒格利单抗联合化疗显著延长了未经一线治疗的、IV期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），为晚期NSCLC患者提供了新的临床治疗选择，这也使得PD-L1单抗再次名声大噪、大放异彩。既往对于PD-1和PD-L1两个不同ICIs的了解，只见于其作用靶点不同、药物疗效相似。
事实上， PD-1和PD-L1抑制剂的作用机制也有所差异：PD-1与PD-L1两者互为配体与受体，但两者并非仅一对一结合的关系。 PD-1抑制剂除了能与PD-L1结合，还可以和PD-L2结合。 PD-L2不仅表达在肿瘤细胞，还表达于淋巴细胞，此外，二型肺泡上皮细胞也有表达。
因此， PD-1抑制剂与PD-L2位点结合后，势必会伤及到靶器官内的正常细胞；而PD-L1抑制剂直接作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1 ，完美避开PD-L2位点，因而更具针对性，在机理上也更不容易引起T细胞对正常组织的损伤，可有效地避免间质性肺炎等副作用的发生。在不良反应发生率方面，多项Meta分析均显示， PD-L1抑制剂不良反应发生率低于PD-1抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显[1] 。
在疗效方面， PD-1和PD-L1抑制剂在临床研究的布局上各有侧重，暂无相似或头对头研究的比对，仅可从不同临床研究来汲取临床数据进行分析。
独特的药效机理，助力临床免疫疗效提升
舒格利单抗优异的临床疗效源于其独特的药效机理。舒格利单抗作为原研创新的PD-L1单克隆抗体，隶属于十四五国家重大新药创制项目之一，拥有自主知识产权，是基于OMT（O-甲基转移酶）转基因动物平台开发出的I类新药。
舒格利单抗是一种全人源、全长的IgG4抗PD-L1单克隆抗体，临床前研究显示，其对PD-L1具备高亲和力，能够选择性结合PD-L1 ，阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性，发挥抑癌作用[2-3] 。
舒格利单抗还保留了抗体Fc段，与巨噬细胞表面的Fcγ受体（FcγR）结合，介导巨噬细胞吞噬病毒感染的细胞或肿瘤细胞，用于识别和介导治疗性抗体作用于肿瘤细胞，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，这一重要机制称为抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。 ADCP作用一旦实现，可使免疫系统发挥更大的作用[4] 。

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图1.ADCP吞噬作用
除ADCP作用外，舒格利单抗还避开了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而且其作为人源化抗体，抗原性相对较小，产生抗抗体（抗抗体效应一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单克隆抗体失效的原因之一）的几率明显减少，也是其独特的创新机制之一。