震惊：再生细胞领域出现重大争议！张春立揭示胶质细胞或不可转化为神经元

神经损伤或退行性病变通常会引起神经元丢失和神经环路损伤。除了大脑海马DG区、嗅球等存在新生神经元以外，成年后大脑几乎不再具备神经再生的能力，因此依靠自身无法修复大量的神经元丢失。随着技术的发展，近年来通过将胶质细胞转化为功能性的神经元已成为现实，成为恢复神经元的关键策略。
胶质细胞之所以能够成为理想的转化细胞来源，关键在于损伤后它能够及时响应，迅速增殖，补充胶质细胞。
2021年9月28日德克萨斯大学西南医学中心张春立研究团队在神经再生领域放了一个“炸弹”：根据细胞谱系追踪发现过表达NeuroD1并不会改变星形胶质细胞的命运。

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研究人员通过比对不同血清型的AAV病毒转染星形胶质细胞的效率，最终选择AAV5血清型。转录因子NeuroD1可将胶质细胞在原位转化为神经元。通过在皮层注射携带NeuroD1和hGFAP启动子的AAV5病毒后，在第4天感染的细胞均为星形胶质细胞，但在第17天后感染的细胞中80%为神经元，这就表明大部分星形胶质细胞似乎是在NeuroD1帮助下改变了命运，成了神经元，这种命运的改变并不经历未成熟神经元的中间阶段。

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然而后续的实验表明事情并没有那么简单，看见的有时候并不是真的。在另外的脑损伤模型中，通过标记包括反应性星形胶质细胞的增殖细胞发现NeuroD1诱导重编程成为神经元的星形胶质细胞并不是这些损伤激活的反应性星形胶质细胞。通过Aldh1l1-CreER工具小鼠和R26R-YFP报告小鼠实现96%标记常驻的星形胶质细胞中，也发现NeuroD1诱导形成的神经元并不来源星形胶质细胞。
研究人员在NeuroD1诱导重编程之前通过病毒标记神经元，随后的实验发现NeuroD1诱导重编程的神经元居然就是这类之前标记的神经元，也就是说内源性神经元是NeuroD1诱导重编程的重要来源，让神经元A变成神经元B 。
上述这些结果表明病毒载体辅助下NeuroD1标记的神经元并不是由星形胶质细胞诱导而成的，此外通过点突变使NeuroD1产生多个突变体，这些突变体也能够实现上述标记。
那么为什么明明AAV-hGFAP标记的星形胶质细胞在NeuroD1过表达下就标记内源性神经元了？研究人员分别向皮层注射AAV5-hGFAP-GFPAAV5-hGFAP-mCheery混合病毒（记为GFP+mcheery组）和AAV5-hGFAP-GFPAAV5-hGFAP-NeuroD-mCheery混合病毒（记为GFP+NeuroD1mcheery组），发现GFP+mcheery组标记的神经元数量很少，此外在GFP+NeuroD1mcheery组中mcheery标记的神经元数量较多，但GFP和mcheery双标的神经元数量也很少，这就表明NeuroD1可能广泛地改变了hGFAP启动子的特异性。
之前的研究表明敲低纹状体星形胶质细胞PTBP1后被重编程神经元。但研究人员通过多个策略有效降低星形胶质细胞PTBP1表达后却不能实现星形胶质细胞到神经元的转化。
总的来说，本文通过病毒和工具鼠发现过表达星形胶质细胞上的NeuroD1并不会诱导重编程成为神经元，而是NeuroD1影响hGFAP启动子的特异性，最终表达在神经元上。
在神经干细胞领域，也存在重大争议，多个证据（人类组织和啮齿类动物）表明确实在海马区域存在神经再生，其他明确的证据也支持海马并不存在成年神经再生。随着双方更多的举证，开始怀疑标记神经干细胞的标志物是否合适，隐藏在这个领域的迷雾，也随之慢慢拨开。对于NeuroD1能够促进胶质细胞转化为功能性神经元， Cell刊发的这篇文章提出质疑，这引起广泛关注，未必是坏事，真理越辩越明！