Science：这个免疫分子竟引起创伤性脑损伤相关的睡眠障碍和癫痫活动

创伤性脑损伤(TBI)是导致儿童和成人残疾的主要原因，可引起认知功能障碍、感觉处理困难、睡眠困难和癫痫。大多数这些不良后果在TBI后数月或数年后出现，并且是由间接继发性损伤引起的。由于皮层位于颅骨的下方，是创伤性脑外伤最直接受损的部位，而丘脑成为继发性损伤的主要部位，这可能是因为它与大脑皮层有密切的远距离相互联系。
慢性神经免疫反应好发于继发性损伤的部位，补体途径是调控这种神经炎症的信号通路之一。补体激活促进中枢神经系统损伤的炎症和神经毒性。

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2021年9月10日加州大学JeanneT.Paz研究团队通过慢性创伤性脑损伤模型发现在皮层、丘脑中补体C1q表达上调，这种升高与神经元丢失、睡眠紊乱、癫痫活动相关。降低C1q表达后能够有效缓解上述症状。

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创伤性脑损伤后C1q异常聚集，出现胶质细胞炎症
研究人员在小鼠的右侧初级躯体感觉皮层区域（S1）构建创伤性脑损伤模型， 3周后在S1区域补体C1q表达升高，神经元数量减少，呈现胶质细胞炎症（小胶质细胞和星形胶质细胞的数量增多）。与S1区域存在功能连接的腹侧基底丘脑和网状丘脑核也出现上述病变。
电生理实验发现创伤性脑损伤后网状丘脑核自发兴奋性和抑制性突触后电流均减弱，表明该脑区存在突触传递功能障碍，而腹侧基底丘脑并未发现这种突触功能障碍。之前研究表明补体C1q/C3可促进突触的丢失，引起突触功能障碍。
进一步通过单细胞测序发现网状丘脑核脑区的C1q主要来源于小胶质细胞，而星形胶质细胞和少突胶质细胞是补体C4b的来源。通过中和抗体降低C1q水平后能够降低创伤性脑损伤小鼠胶质细胞炎症，减弱神经元的丢失。这一结果也在C1q敲除小鼠中得到进一步验证。

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降低C1q水平后能够改善脑损伤引起睡眠紊乱
睡眠纺锤波是在非快速眼动睡眠期网状丘脑核脑区产生的大脑节律活动。创伤性脑损伤后皮层的睡眠纺锤波减少，并出现癫痫样活动。在通过中和抗体降低C1q水平后能够明显改善这种障碍。
本文发现慢性创伤性脑损伤特异性引起网状丘脑核的突触功能障碍和补体C1q的异常聚集。在降低C1q的表达后能够有效缓解创伤后引起的睡眠障碍和癫痫样活动。补体C1q成为治疗脑创伤的潜在靶标。
目前美国AnnexonBiosciences公司已经开发出强效抑制C1q的单克隆抗体ANX005 ，该单克隆抗体被美国FDA批准治疗格林-巴利综合征。补体途径通路相关的抑制剂主要被应用于治疗罕见病，本文的研究发现进一步拓展了补体C1q抑制剂的药物应用，未来有望成为治疗创伤性脑外伤的临床药物。

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【参考文献】
1.https://doi.org/10.1126/science.abj2685
【Science：这个免疫分子竟引起创伤性脑损伤相关的睡眠障碍和癫痫活动】文中图片来自参考文献

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