曲妥珠单抗+吡咯替尼+白蛋白结合型紫杉醇+乳腺癌多中心临床研究

崛起的中国力量，为乳腺癌治疗带来更多选择——曲妥珠单抗+吡咯替尼+白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2+乳腺癌的多中心临床研究
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。 HER2是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20%～30%存在HER2基因的扩增/过表达。靶向治疗先是在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗和晚期治疗中获得显著疗效，持续的临床获益也推动了其在新辅助治疗中的探索与应用。蒽环、紫杉类药物化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗也成为新辅助治疗的可选标准方案。但仍有50%左右的患者使用单靶药物未能达pCR ，近年来，通过双靶的联合使用，双重阻断抗HER2治疗模式不断发起在新辅助及辅助治疗中的探索，疗效及安全性数据不断在临床试验中得到验证并写入指南。
吡咯替尼是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性。吡咯替尼作为小分子TKI ，可以进入细胞膜内，与酪氨酸激酶竞争性结合HER2胞内激酶结构区，阻断下游通路传导，同时阻断HER1、HER2、HER4的同异源二聚体[1] 。研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌安全有效， PFS达18.1个月，客观缓解率为78.5%[2] 。
大分子药物曲妥珠单抗联合小分子药物吡咯替尼双靶治疗HER2阳性乳腺癌的作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用。部分HER2阳性细胞可能存在胞外域p95截断或MUC4高表达从而影响曲妥珠单抗疗效，而联合吡咯替尼则能够降低这种影响，起到较为理想的协同作用。正是因为二者作用于HER2受体的不同部位，并在原理和机制上相互补充，不仅增强阻断抗HER2信号通路的效果，更彻底、更全面地抗HER2治疗，并且两药的联合似乎可以减少HER2靶点耐药的发生。尽管在乳腺癌新辅助还没有二者联合的大型临床研究数据公布，但在真实世界中已经有很多这种方案的尝试，基于上述研究推测：曲妥珠单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌是可行的，将有望进一步提高HER2阳性乳腺癌病理完全缓解率、无疾病生存时间、客观缓解率和无远处转移生存时间。
汉曲优?Ⅲ期临床研究结果显示[3] ，汉曲优与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南、CACA-CBCS指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。
在前期临床试验的基础上，邵彬教授带领的研究团队开展了一项多中心探索性的临床研究，计划纳入46例Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗联合吡咯替尼和白蛋白结合型紫杉醇的新辅助治疗，主要目的观察曲妥珠单抗联合吡咯替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性。本文邀请主要研究者牡丹江市肿瘤医院邵彬教授对该研究进行介绍，并特邀哈尔滨医科大学附属第二医院张建国教授对该研究进行深入解读和点评。
研究介绍
（邵彬教授）
问：2021年SABCS大会报告了这项研究的初步结果，您能从纳排标准、统计学考量等方面为我们介绍一下该项研究的设计吗？
邵彬教授：本研究纳入人群标准为：HER2免疫组化3+或原位杂交（ISH）结果为HER2基因扩增，组织学确证的浸润性乳腺癌的患者，研究中心经标准评估方法测定的原发肿瘤直径＞2cm；肿瘤分期：早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-4、N2或N3、M0）；研究主要终点为病理完全缓解率（pCR：ypT0/is、ypN0）。次要终点为无疾病生存时间（DFS）、客观缓解率（ORR）、无远处转移生存时间（DDFS）。安全性指标包括ECOG评分、生命体征、体格检查、实验室检查指标（血尿便常规、血生化、妊娠试验及病毒学筛查）、ECG、超声心动图、不良事件（AE）。