阿尔茨海默病|《科学》：阿尔茨海默病重大突破！科学家首次看清人脑Aβ42结构，并发现体内结构与体外存在差异，实验室工作需革新丨科学大发现( 二 ) 研究|患者|组装|结构|差异|寡聚

而与体外组装的Aβ42相比，尽管它们都含有一个或两个与I型或II型相似的S-形区域的原丝，但在侧链方向和原丝间组装上却不尽相同。
体外聚集对于研究淀粉样蛋白形成的分子机制至关重要。然而，现有的重组tau和α-突触核蛋白的组装方法产生的细丝结构与从人脑中提取的细丝不同。 Aβ42细丝的情况似乎也是如此，它只部分地再现了人脑内的结构，与真实结构存在一定差异。

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AD患者脑内I型和II型Aβ42纤维的结构
动物模型为研究阿尔茨海默病的分子机制提供了另一种工具。 AppNL-F基因敲入小鼠表达人源化Aβ、携带瑞典双突变（KM670/671NL）以及App中的Beyreuther/Iberian突变（I716F）。该小鼠脑内会出现人类Aβ42的大量沉积、神经炎症和记忆障碍，而不需要过量表达APP 。
为了进一步研究这种小鼠模型与人类疾病的相关性，研究人员从18个月大的同型AppNL-F小鼠的大脑中测定了Aβ42丝的低温电镜结构，该结构与家族型AD患者脑内Aβ细丝结构类似。构建和家族型AD类似的小鼠模型可以产生与家族型AD患者类似的细丝，但都与体外组装的结构不同，说明体外组装的蛋白可能缺少了体内组装的某个条件。

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其他疾病患者及APP NL-F小鼠脑内II型细丝的冷冻电镜结构
Aβ42的组装对AD的发生发展十分重要。研究人员发现， I型细丝主要在散发性阿尔茨海默病患者的大脑中发现， II型细丝则在家族性阿尔茨海默病患者和其他情况下发现。大脑中的Aβ42细丝的结构与体外组装的细丝不同。相比之下，在AppNL-F基因敲入的小鼠中， Aβ42沉积物是由II型细丝构成的。
通过上述研究可以发现：1、体外组装无法模拟体内环境，可能缺少体内组装所必需的某些条件；2、家族型，也就是出现APP或PS突变的类型会出现II型细丝，不论在AD患者还是在AD转基因小鼠中都是如此；3、散发型AD患者脑内的大部分I型丝会不会也对应着目前我们尚未发现的散发型AD的共性特征呢？仍然需要科学家们进一步研究。
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