阿尔茨海默病|《科学》：阿尔茨海默病重大突破！科学家首次看清人脑Aβ42结构，并发现体内结构与体外存在差异，实验室工作需革新丨科学大发现研究|患者|组装|结构|差异|寡聚

阿尔茨海默病（AD）的药物研发一直十分困难，特别是以β淀粉样蛋白（Aβ）为靶点开发的药物，成功率极低。
那么原因是什么呢？药物研发使用的分子及动物模型与真实病理状态的差异可能是关键。
近期，Aβ的研究取得了新的进展，为AD药物研发带来了新的希望。
英国剑桥大学的Michel Goedert教授、Sjors Scheres教授、Benjamin Falcon教授联合美国印第安纳大学Bernardino Ghetti教授在《科学》杂志上发表了他们关于Aβ结构的最新研究结果[1] 。
研究人员展示了人脑中Aβ42纤维的冷冻电镜（cryo-EM）结构。两种结构相关的S形原丝褶皱产生了两种类型的细丝。I型细丝主要在散发性阿尔茨海默病患者的大脑中发现， II型细丝则在家族性阿尔茨海默病患者和其他情况下发现。大脑中的Aβ42细丝的结构与体外组装的细丝不同。
这意味着， Aβ聚集抑制剂以及Aβ诊断试剂的研发出现了新的机遇。

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阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知障碍和记忆损伤，可以分为家族型和散发型。 AD患者脑内同时存在两种丝状淀粉样沉淀物，分别是Aβ蛋白斑块以及神经纤维缠结[2] ，其中Aβ的产生对AD的发病至关重要[3] 。
【阿尔茨海默病|《科学》：阿尔茨海默病重大突破！科学家首次看清人脑Aβ42结构，并发现体内结构与体外存在差异，实验室工作需革新丨科学大发现】在家族型AD患者体内，存在着Aβ前体蛋白APP基因和早老素PSEN1和PSEN2基因的突变。 APP经过β分泌酶和γ分泌酶两步剪切形成Aβ ，其中早老素与γ分泌酶有关。 Aβ存在不同氨基酸数目的单体，主要包括Aβ40和Aβ42[4,5] 。
不论是Aβ40还是Aβ42 ，都会发生进一步的聚集。由于疏水氨基酸的存在， Aβ单体互相聚集形成富含β-片层结构的寡聚体。 Aβ寡聚体包括小的低聚物（二聚体和三聚体），中等大小的寡聚体（9聚体, 12聚体, Aβ衍生的可扩散配体等）和高分子量的寡聚体（原丝）[6] 。淀粉样斑块中原丝或寡聚体间的疏水氨基酸进一步作用形成纤维（细丝），纤维堆叠在一起形成斑块。

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由于Aβ42C末端两个疏水氨基酸的存在，使得Aβ42比Aβ40更易聚集，而且更易形成寡聚体[7] 。在AD的相关研究中， Aβ寡聚体与神经毒性更为相关[8] ，因此 Aβ42相比Aβ40具有更大的神经毒性。
AD患者脑内Aβ的沉积主要可以分为三类，实质中的弥漫性沉积、局灶性沉积以及血管沉积。实质的沉积发生在不同的脑区，而冷冻电镜技术已经提供了来自AD患者淋巴管中Aβ40聚集体的结构[9] ，然而分散的斑块和致密核外部的细丝主要是Aβ42 （尽管Aβ40产生的更多），但其结构仍未被阐明。
研究人员从10例尸检样本中提取Aβ42的细丝结构。 10例样本中，有5名AD患者，其中3例散发型2例家族型；5名其他患者为1例Tau星形胶质细胞病变（ARTAG）、1例帕金森痴呆（PDD）、1例路易体痴呆（DLB）、1例额颞叶痴呆（FTD）以及1例病理衰老患者（PA ）。
研究人员在散发型AD患者中观察到了I型丝，这种细丝由两条相同的S形原丝通过延伸的臂面对面拥抱组成，原丝的二级结构由5条β链组成， S形区域围绕两个疏水簇折叠。在家族性AD患者中，观察到了II型丝，其原丝界面较小，原丝界面主要由静电相互作用稳定。与AD患者淋巴管内Aβ的结构不同，不论是I型还是II型都具有左旋扭曲。