肾脏|糖尿病肾病( 二 ) 细胞|患者|病理变化|治疗|加以

除高血糖可通过多种信号通路增加TGFβ的基因转录外，AGEs也可以提高TGFβ的量和活性。 TGF-β介导的基因表达改变在RAGE基因敲除小鼠的肾脏中变得平淡无奇，并且它们的肾小球系膜细胞具有抗DKD中常见的凋亡的作用。
高糖血症能引起甘油二酯的升高，进而激活蛋白激酶C酶（PKC）参与TGF-β的调节。高血糖也会导致大量的活性氧（ROS）产生，ROS可通过激活PKC和NFκβ信号通路参与TGF-β的调节。抗氧化剂治疗可抑制肾小球系膜和肾小管上皮细胞中TGF-β1和ECM的表达和改善糖尿病肾病。
众所周知， Pirfenidone是治疗特发性肺纤维化的药物，近期的一篇有前景的临床研究表明， Pirfenidone可以减少TGFβ表达和活性，现在的研究提示Pirfenidone可能有广泛的作用来帮助患者维持肾功能更长时间。
NLRP3 炎性小体
既往研究证实，一系列炎性因子对DKD的发生发展起了重要作用。持续高血糖可使肾实质细胞表达和合成多种细胞因子，这种与病原体无关的现象被称为“无菌炎症” ，并且越来越多地被描述为DKD的主要发病机制。
炎性小体是由胞质内模式识别受体参与组装的多蛋白复合物，作为天然免疫系统的重要组成部分发挥生物学功能。它通过激活胱冬肽酶来促进细胞因子的切割成熟和分泌，亦能触发细胞凋亡途径。 NLRP3炎性小体属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)家族模式识别受体，在代谢疾病中， NLRP3炎性小体的表达量增加，从而介导IL1β和IL-18的产生，参与机体天然免疫应答和细胞损伤。
caspase-1依赖性炎性小体激活引起的肾小球凋亡是肾脏病变的病理生理学基础。募集的免疫细胞，特别是巨噬细胞，会产生包括过量的ROS和一氧化氮（NO）以及促纤维化因子等物质引起肾脏损伤。巨噬细胞产生的ROS和肿瘤坏死因子也会引起足细胞的凋亡。动物实验研究表明，IL-1受体拮抗剂可以预防甚至逆转肾脏疾病。
MCC950是一种有效的，选择性NLRP3抑制剂，在多种NLRP3介导的炎症性疾病中均有明显疗效。
临床前DKD模型
【肾脏|糖尿病肾病】DKD动物模型以进行性蛋白尿为主要特征，并呈现：
?肾功能下降，包括初期的超滤期和后期的GFR下降。
?肾小球的组织病理学改变。
?肾间质病变。
目前尚没有理想的啮齿动物模型能囊括人类疾病的所有特征，但是有许多模型可用于研究疾病的终末阶段。
db/db 小鼠
db/db广泛应用于2型糖尿病和肥胖症研究，是研究DKD肾脏早期形态学变化的良好模型。该小鼠瘦素受体点突变导致瘦素信号通路障碍，导致食欲过剩引起肥胖、胰岛素抵抗、高血糖等症状。 10~12周呈高血糖可伴有蛋白尿、15~18周龄时肾脏组织学呈进行性变化。一般来说， db/db小鼠不会发展到肾小球系膜溶解，结节性肾小球硬化和进行性肾功能不全。单侧肾切除术可以加剧DKD的发展，在手术6个月后，约1/3的动物会出现肾小球硬化。
Akita 小鼠
Akita小鼠是C57BL/6小鼠Insulin-2基因突变导致胰岛素蛋白异常折叠和胰岛素β细胞的毒性损伤，从而导致1型糖尿病。 Akita小鼠是DKD早起至中晚期的动物模型，表现出一定程度的蛋白尿、轻至中度的肾小球系膜扩张。
ZDF and ZSF 大鼠
Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠是另一种瘦素受体突变的啮齿动物，表现为肥胖，高胰岛素血症，高血糖和中度高血压等特征，广泛应用于2型糖尿病的研究。在8周龄时， ZDF即出现明显的糖尿病症状并伴随日益增加的蛋白尿。 ZDF大鼠肾病波及肾小球、血管和肾小管间质，包括为肾小管细胞损伤，肾小管间质纤维化，但不会出现DKD晚期的肾小球结节性病变。该模型早期可出现一过性GFR 升高，随着疾病的进展， GFR 可回归至正常。