“续命药”突破！刚成年时使用15天，可使身体长期记住、一生受益( 二 )

在综合考虑多因素后，研究人员们尝试在果蝇刚成年后，就对其使用雷帕霉素。他们惊喜的发现，仅需15天使用雷帕霉素(200μM) ，就能达到与长期用药几乎完全不差的延寿效果。
并且，后续试验还表明，在生命早期短暂使用雷帕霉素，能够通过降低肠道细胞损伤、减缓上皮细胞的更新周期，防止与衰老相关的肠道干细胞耗竭、发育不良与屏障功能丧失，对肠道产生持久的保护，久到效果完全不输长期给药，身体仿佛形成了对雷帕霉素的“记忆” 。

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图注：在果蝇成年早期进行短暂的雷帕霉素治疗，可延长寿命并保持肠道功能，且与长期治疗没有差别
而这种对雷帕霉素形成“长期记忆”的能力，也并非果蝇一家独有，当试验对象更换成哺乳动物小鼠时，仍然神话继续。从小鼠3个月大起（此时小鼠刚成年），对其进行3个月短暂雷帕霉素治疗(14ppm) ，对比长期用药组，同样发现两组间无差别的改善效果：与衰老相关的肠道通透性改变被逆转，肠道上皮细胞再生能力得以维持。

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图注：短期雷帕霉素治疗可维持肠道屏障功能与再生能力，疗效与小鼠长期治疗相同

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解锁“雷帕霉素记忆”密码：
增强自噬、提升特定酶表达
只需在成年后早期短暂使用，即可获益终生，这一发现，可以说为雷帕霉素的实际抗衰应用提供了新途径。那么，雷帕霉素的短期使用为何能形成长期疗效，其中关键调控因素又是什么呢？
借助特定果蝇模型，研究人员们首先排除了mTOR通路下游的直接靶标核糖体蛋白S6K[10] ，发现即使过表达S6K蛋白，也不会激活mTORC1（mTOR复合物之一，特征是包含蛋白Raptor而不是Rictor），影响雷帕霉素短暂使用后的长期疗效。
接下来，学者们又将目光转向了mTOR通路中的另一关键因素——自噬，这次他们发现，即便是停用药物后10天（雷帕霉素使用15天），果蝇肠道内仍能保持较高的细胞自噬通量，短期雷帕霉素的使用持续激活了自噬过程。

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图注：短期雷帕霉素治疗诱导了持久的自噬激活
并且，当人为阻断肠道细胞自噬过程后，无论短期使用或慢性给药，雷帕霉素曾经的延长寿命、增强肠道屏障等衰老改善效果都不复存在，同时， “雷帕霉素记忆”也被完全消除。

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图注：相比对照组，自噬过程被消除的果蝇无法从使用雷帕霉素中获益
而进一步蛋白质组学上的分析，也最终揭示了“雷帕霉素记忆”的另一关键因子。成年早期短暂使用的雷帕霉素，促使果蝇肠道内蛋白质组发生了长期显著变化，其中，参与碳水化合物、己糖代谢的蛋白质高度富集，尤其是溶酶体中的α-甘露糖苷酶V(LManV) 。

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图注：雷帕霉素诱导了果蝇肠道内蛋白质组的显著变化
这种存在于溶酶体中，调节糖降解途径[11]的关键酶，可协同自噬，共同促进溶菌酶的分泌[12,13] ，改善了肠道衰老特征。

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图注：LManV的持续增加诱导了短暂雷帕霉素治疗后的自噬升高与肠道健康持久改善
至此， “雷帕霉素记忆”之谜终被解开：机体在成年早期短暂使用雷帕霉素，能够长期激活体内肠道细胞的自噬，并通过长效增加溶酶体中α-甘露糖苷酶V表达，最终改善了老化肠道的结构和功能，起到了与长期使用药物相同的延寿功效。