乙肝第二代ASPIN分子，第二届药物峰会，描述ATI-2173肝靶向特征 _健康小知识

在《第二届年度慢性乙肝药物开发峰会》上，临床阶段生物制药公司AntiosTherapeutics介绍了管道中，用于慢性乙型肝炎感染的活性位点聚合酶抑制剂核苷酸(ASPIN)——ATI-2173作用机制和开发进展。

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来自第二届药物峰会：乙肝病毒生命周期
乙肝第二代ASPIN分子，第二届药物峰会，描述ATI-2173肝靶向特征
Antios制药公司将ATI-2173设计为具有可以补充核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒活性的新型MOA的抗病毒药物。传统的链终止核苷类MOA机制是与内源性脱氧核苷三磷酸竞争结合到生长的HBVDNA链中，以抑制HBV聚合酶的DNA合成。
以恩替卡韦（ETV）为例， ETV通过与脱氧鸟苷三磷酸竞争抑制蛋白质引发，脱氧鸟苷三磷酸是引发蛋白质引发的天然核苷；富马酸替诺福韦酯（TDF）缺少3'-OH基团，可以阻止其他核苷酸的结合。
正在2期临床开发中的在研乙肝创新药ATI-2173 ，是一种活性位点聚合酶抑制剂核苷酸(ASPIN) ，它也是聚合酶抑制剂，但其通过独特的MOA机制区别于上述传统的链终止核苷类药物；ASPIN分子非竞争性地扭曲HBV聚合酶活性位点以完全抑制所有HBV聚合酶功能；ASPIN独立于起始核苷酸，且不用作底物来抑制蛋白质引发；ASPIN抑制引物延伸和DNA合成，但不会并入DNA链。
克拉夫定（Clevudine），它在体外单独和与核苷类药物组合时，显示出有效抗病毒活性。克拉夫定是第一代ASPIN分子，是一种非天然L-核苷，通过活性代谢物clevudine-5'-triphosphate发挥作用；克拉夫定在HepG2.2.15和HepAD38细胞中的EC50为0.1μM；当体外与HepAD38细胞中的几种核苷类药物组合使用时，克拉夫定显示出对效力的协同作用。

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来自第二届药物峰会：克拉夫定10mg/kg治疗30周后cccDNA减少
在慢性HBV感染土拨鼠模型中，克拉夫定表现出有效的抗HBV活性和延长的非治疗病毒载量抑制；WHVDNA、复制中间体和WHsAg水平，使用克拉夫定10mg/kg治疗4周后降低，而WHsAg持续下降4周停止治疗。
【乙肝第二代ASPIN分子，第二届药物峰会，描述ATI-2173肝靶向特征】在第3期临床试验中，克拉夫定显示出有效且持久的HBV抑制作用；在克拉夫定使用1年后，显示出与ETV相似的病毒学应答率，但观察到在少数受试者（1.7%至3.9%）长期治疗与可逆性骨骼肌病相关发生后，申办者自愿停止了克拉夫定的临床开发，转向下一代改良版ASPIN分子——ATI-2173的研发工作。

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第二代ASPIN分子：ATI-2173
ATI-2173在克拉夫定的5'-羟基上含有氨基磷酸酯，可通过酶促和非酶促反应产生与克拉夫定相同的5'-三磷酸酯；氨基磷酸酯修饰允许ATI-2173代谢绕过克拉夫定的第一个磷酸化步骤；将clevudine-5'-monophosphate直接靶向肝脏。
临床前研究：证明了ATI-2173肝靶向性和减少全身克拉夫定暴露；与等摩尔剂量的克拉夫定相比，大鼠ATI-2173给药显著减少了对克拉夫定的肝外暴露，同时，在肝脏中维持相似浓度的克拉夫定-5'-三磷酸盐。

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来自第二届慢乙肝药物峰会：ATI-2173显著减少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露
1b期临床研究：部分是在摩尔多瓦和乌克兰进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验。结果表明， ATI-2173显著减少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露：ATI-2173在4到6小时内，迅速从血液中清除；ATI-2173给药的克拉夫定暴露与剂量成正比，与克拉夫定给药观察到的历史值相比显著下降(56纳克/毫升) 。