经验分享：PD1/PDL1免疫疗法临床开发策略对比

程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1 ， PD-1/CD279）是重要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周耐受上发挥至关重要的作用。利用抗PD-1／PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

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1月6日，清华大学陈晓媛研究员团队在NatureReviewsDrugDiscovery杂志（IF=84.694）上发表了一篇题为《ComparingdevelopmentstrategiesforPD1/PDL1-basedimmunotherapies》的文章，对中国和海外生物制药公司的PD1/PDL1药物临床开发策略做一比较。以下为论文原文翻译内容：
靶向免疫检查点PD1/PDL1的抑制剂革新了癌症的临床治疗手段。在此,我们基于已批准的PD1/PDL1药物和关键临床试验讨论一下全球和中国生物制药公司在PD1/PDL1抑制剂临床开发策略上的差异。
整体而言，全球和中国PD1/PDL1药物临床开发策略最显著的差异在于首个上市适应症的选择。截至2021年9月，全球已经有14款PD1/PDL1抗体药物一个以上核心市场获批，其中6款药物由中国公司开发。海外公司在将PD1/PDL1药物首次推向美国或欧洲市场时，通常会努力选择不一样的适应症，比如默克公司阿维鲁单抗首选的是默克尔细胞癌（一种罕见皮肤癌症），再生元西米普利单抗首选的是皮肤鳞状细胞癌， GSK/Tesarodostarlimab首选的是dMMR/MSI-H实体瘤（如图1所示）。即使针对同一种癌症，海外公司也会把自己的产品定位在不同的亚型或疾病分期，以尽量做到差异化。比如阿斯利康度伐利尤单抗是同类首个针对化疗后III期非小细胞肺癌的药物。

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图1PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的上市时间表
相比之下，中国公司不约而同得几乎都首选了“罕见”且“严重威胁生命”的适应症以实现快速获批上市。中国获批的6款PD1单抗中，有5款是针对霍奇金淋巴瘤（如图1所示）。中国和海外生物制药公司针对PD1/PDL1药物之所以有如此迥异的临床开发策略，至少有一部分原因是因为中国和欧美市场在研发、监管、资本、报销支付等构成的医药产业生态体系上有很大不同。
不管是中国还是海外公司， PD1/PDL1药物相关的临床开发项目都极其庞大。特别是自2020年以来，中国本土公司开发的PD1/PDL1药物的关键临床试验（定义为由申办方发起的为了获得上市批准资格或者上市后的确证性临床试验）的数量已经超过了其他国家生物制药公司开发的PD1/PDL1药物。

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图2PD1/PDL1药物临床试验开展情况
如果再分析一下具体适应症，可以发现中国本土的PD1/PDL1药物更多集中在更容易观察到疗效的肿瘤上面，比如肺癌和肝癌。有趣的是，对于鼻咽癌和头颈部鳞状细胞癌这种存在显著地域差异的癌症，中国和其他国家在PD1/PDL1药物的关键临床试验的数量上也有显著差异。

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图3中国和海外PD1/PDL1药物在肿瘤领域的关键临床试验开展趋势
考虑到PD1/PDL1药物过多高度雷同开发计划，全球药品监管机构的审批门槛似乎也在增高。比如， Agenus公司近期就不得不撤回balstilimab向FDA提交的用于宫颈癌的加速批准申请，因为FDA近期在相同适应症上对帕博利珠单抗做出了完全批准的决定。
在中国， CDE近期发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》也更强调临床未满足需求和临床价值。因此为了证明在同类药物中的竞争力，许多本土PD1/PDL1药物，比如百济神州的替雷利珠单抗（NCT04866017）、乐普生物的普特利单抗（NCT04750083），都陆续启动了以已批准上市PD1/PDL1药物为对照的临床试验，以证明自己的优势。