【乙肝在研新药PBGENE-HBV，临床前开发，显著持久调降抗原及cccDNA】

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在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023） ， 研究人员描述了临床阶段的生物技术公司（Precision BioSciences）研发的慢乙肝基因编辑疗法的最新临床前开发数据 。

该临床前研究指 ， 慢性乙型肝炎基因编辑方法：用序列特异性ARCUS核酸酶靶向cccDNA和整合的病毒基因组 ， 在体内清除乙型肝炎病毒 。 ARCUS核酸酶可用于识别乙型肝炎病毒（HBV）基因组中的保守DNA序列 ， 并为慢性乙型肝炎（CHB）治疗提供一种策略 。
CHB的持续存在归因于肝内病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）池的维持及整合后HBV的免疫抑制性乙肝表面抗原（HBsAg）的表达 。 目前疗法对cccDNA或整合病毒的HBsAg的表达没有直接影响 。 在肝细胞中表达的ARCUS核酸酶可同时切割cccDNA和整合的病毒基因组 ， 从而去除cccDNA并抑制病毒基因的表达 。
本届欧肝会上 ， 研究人员描述了一种潜在治疗CHB方法 ， 该方法使用一种高度特异性工程化ARCUS核酸酶（ARCUS- POL）靶向HBV基因组 。 通过反复几轮的蛋白工程 ， ARCUS-POL核酸酶被优化为具有高水平的靶向编辑能力及最小的脱靶活性 。
然后在感染了HBV的原代人肝细胞（PHHs）和整合了部分HBV基因组的HepG2细胞系中进行了体外药效和特异性测试 。 为了在体内评估ARCUS-POL ， 开发了新型外显子腺相关病毒(AAV)小鼠和非人灵长类动物(NHP)模型 ， 其中含有作为cccDNA替代物的部分HBV基因组 。 通过全身给药含有ARCUS-POL mRNA的脂质纳米颗粒（LNPs）实现了临床相关递送 。

ARCUS基因编辑使cccDNA和整合的HBV失活以驱动持久的抗原丢失 ， 来源EASL2023、Precision Bio结果表明 ， 将ARCUS-POL mRNA转染到HBV感染的PHHs中 ， 可使cccDNA和HBsAg减少75%以上 。 重要的是 ， ARCUS-POL在PHHs中没有产生可检测到的易位 ， 使用杂交捕获后进行长读测序 。 将ARCUS-POL瞬时递送至含有整合HBV DNA的细胞后 ， 实现了靶向编辑率>80% ， 随后HBsAg降低 。 在小鼠和NHP AAV模型中 ， LNP递送ARCUS-POL mRNA后 ， 观察到AAV总拷贝数显著减少 ， on-target在靶率很高 。 在支持HBsAg表达的小鼠模型中 ， 循环表面抗原持久减少了96% 。
研究结论：RCUS-Pol核酸酶能够消除cccDNA并降低整合HBV的HBsAg表达 ， 而不会诱导易位 。 这些数据支持一种潜在的基因编辑方法和治愈CHB 。

小番健康结语：以上是在本届欧洲肝脏大会上 ， 研究人员介绍了使用在研乙肝新药PBGENE-HBV ， 在临床前开发的最新进展 ， 即对乙肝血清抗原及cccDNA的抗病毒活性均很高 ， 且持续下降的积极数据 ， 支持PBGENE-HBV的继续开发和提交CTA/IND申请 。

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