科学家发现新冠病毒通过髓系细胞受体加剧炎症反应的免疫致病新机制截止2021年5月初

截止2021年5月初，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染导致的全球死亡人数已超过320万。新冠病毒进入人体导致的过度肺部免疫炎症被认为是加重新冠肺炎（COVID-19)患者疾病的主要驱动因素，伴随急性呼吸窘迫、细胞因子风暴、淋巴细胞急剧减少等重症临床症状。
然而，关于COVID-19免疫致病机制的研究相当匮乏。由于单纯针对病毒感染的疫苗以及抗体策略对COVID-19重症患者的治疗作用有限，明确这些病毒引起的免疫致病机制，是采取正确干预策略进行疾病治疗关键所在。
血管紧张素转换酶2(ACE2)被认为是SARS-CoV-2侵染宿主细胞的主要受体。 SARS-CoV-2刺突（S)糖蛋白通过其受体结合域(RBD)与ACE2结合，随后，一些宿主丝氨酸蛋白酶，包括TMPRSS2等，在S1和S2片段之间的连接处切割SARS-CoV-2S蛋白，促使宿主细胞膜和病毒融合，并将病毒基因组传递到细胞质中。
除ACE2外，现有研究表明neuropilin-1 ， AXL等也可能是SARS-CoV-2的潜在感染受体。已有研究揭示从COVID-19患者肺泡灌洗液分离的免疫细胞，特别是髓系细胞，可以检测到SARS-CoV-2病毒RNA的存在。但是，包括ACE2在内的这些受体分子在免疫细胞上表达量非常低，这提示我们可能存在其他的受体分子介导了SARS-CoV-2和免疫细胞的相互作用以及致病机制。
针对这一疑问， 2021年5月9日，纽约大学王俊教授、西湖大学生命科学学院谢琦研究员和圣路易斯华盛顿大学丁思远教授作为共通讯作者（王俊课题组博士后鲁峤、刘甲和谢琦课题组博士后赵帅为本文共同第一作者）近日在Immunity上发表题为“SARS-CoV-2exacerbatesproinflammatoryresponsesinmyeloidcellsthroughC-typelectinreceptorsandTweetyFamilyMember2”的研究论文，为这一疑问提供了新的解释。
首次报道了SARS-CoV-2病毒与髓系细胞新受体，其直接相互作用可以导致过度炎症反应的发生，并且证实了通过阻断病毒的S蛋白与髓系细胞受体的抗体策略可以有效降低过度炎症反应，为治疗COVID-19提供了新的方向。

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图|相关论文（来源：Immunity）
该研究建立了一套高通量筛选髓系细胞膜受体的方法，通过在293T细胞中过表达髓系细胞膜蛋白文库，利用成像分析技术，鉴定出6种与SARS-CoV-2病毒S蛋白结合的膜蛋白：C型凝集素受体（DC-SIGN、L-SIGN、LSECtin、ASGR1、CLEC10A）和一种通道蛋白， Tweety家族成员2(TTYH2) 。
进一步研究表明， C型凝集素受体主要与S蛋白的非RBD（即N-端区域（NTD）或C-端区域（CTD））结构域结合，而TTYH2则和ACE2很相似，主要和S蛋白的RBD结构域结合。因为C型凝集素受体的结合和糖基化有关，文章还通过一系列的突变试验证明了SARS-CoV-2病毒S蛋白多个糖基化位点和这些髓系细胞受体结合的重要性。

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图|通过高通量筛选鉴定SARS-CoV-2刺突蛋白（S）髓系细胞受体。 A ，高通量髓系细胞受体筛选原理。 B ，髓系细胞受体（DC-SIGN,L-SIGN,LSECtin,ASGR1,CLEC10A,和TTYH2）可以与S蛋白所结合（来源：Immunity）
利用COVID-19患者肺泡灌洗液中的单细胞转录组数据【1 ， 4】，研究人员发现除了ACE2阳性的肺表皮细胞含有病毒RNA之外，多种髓系细胞中也存在SARS-CoV-2病毒RNA 。
这些免疫细胞高表达DC-SIGN、L-SIGN、LSECtin、ASGR1、CLEC10A和TTYH2 ，但不表达ACE2 。研究人员同时在从新冠病人肺泡灌洗液分离出的髓系细胞中通过细胞流式的方法确认了这些膜蛋白的表达。
此外，肺泡灌洗液中表达免疫受体的髓系细胞表现出低水平的I型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素(IFNA2,IFNB1,IFNG,IFNL1) ，但表达高水平的炎症细胞因子和趋化因子，如IL1B ， IL8 ， CXCL10 ，和CCL2等。