科学家发现新冠病毒通过髓系细胞受体加剧炎症反应的免疫致病新机制( 二 ) 截止2021年5月初

研究人员还发现，与非肺炎或细菌性肺炎患者相比， COVID-19患者的肺泡灌洗液样本中这些免疫受体和促炎细胞因子/趋化因子的特异性上调，提示它们在COVID-19中可能的致病作用。
通过一系列真病毒和假病毒的实验，研究人员发现SARS-CoV-2无法通过这些髓系细胞表面受体来感染免疫细胞，但是， SARS-CoV-2与髓系免疫细胞的相互作用可导髓系细胞产生大量的促炎性细胞因子(IL1A、IL1B、IL8、CXCL10、CCL2 ， CCL3等)并上调炎症相关基因(EGR1、THBD、C4A和SOCS3)的表达。
同时，研究人员通过对COVID-19患者肺泡灌洗液单细胞RNA测序分析发现这些炎症因子与疾病严重程度密切相关，并且和髓系细胞受体的表达也呈现一定的正相关性。有意思的是，和很多病毒和免疫细胞作用导致的免疫反应不一样， SARS-CoV-2和髓系免疫细胞的相互作用并不能导致I型， Ⅱ型和Ⅲ型干扰素的产生。
虽然已发现SARS-CoV-2可以通过多种机制，比如产生NSP或者ORF蛋白来抑制肺表皮细胞产生干扰素来逃逸免疫系统对被感染细胞的检测【9】，该研究揭示SARS-CoV-2和免疫系统的直接作用不是ACE2受体感染这条途径，而是主要通过这些髓系细胞表面受体的相互作用来直接影响免疫系统，特别是过度炎症反应的发生。
因为这些髓系细胞受体和SARS-CoV-2S蛋白结合表位和ACE2受体很不一样，这些研究同时也为当前单纯针对SARS-CoV-2/ACE2感染途径的抗体治疗策略对新冠重症的不佳治疗效果提供了合理解释。
王俊团队和加州AbStudioInc公司(刘跃博士为创始人)合作，由王俊团队鲁峤博士和AbStudioInc董剑波博士筛选了羊驼纳米抗体库中筛选了大量VHH抗体。
基于纳米抗体可以结合比较宽的抗原表位的特点，以及对髓系细胞受体以及ACE2受体的不同阻断模式，研究人员筛选并设计了双特异性纳米抗体。该双抗可以在生化层面上广泛阻断S蛋白与髓系细胞受体以及ACE2受体的结合。
重要的是，该抗体不仅能有效阻止SARS-CoV-2通过ACE2受体感染宿主细胞(EC50低至0.09ug/ml) ，也能有效阻断SARS-CoV-2通过髓系细胞受体引发的过度炎症反应。
综上所述，这些数据表明SARS-CoV-2与免疫细胞受体相互作用促进免疫过度活化反应，并且提出利用双特异性纳米抗体一箭双雕同时阻断免疫过度活化以及感染途径可作为COVID-19重症疾病的一种潜在的治疗策略。

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图|SARS-CoV-2促进髓系细胞过度免疫反应及抗体阻断策略模式图。在没有抗体阻断的情况下， SARS-CoV-2病毒可与髓系细胞受体相互作用，从而引发大量炎症因子的释放并产生过度炎症反应。在抗体阻断的情况下，病毒无法刺激髓系细胞产生大量细胞因子，从而减轻患者的炎症反应（来源：Immunity）
除了以上提及的单位和个人之外，该研究还得到了纽约大学（KennethStapleford研究组；KamalKhanna研究组；LeopoldoSegal研究组；IannisAifantis研究组；SergeiKoralov研究组等）,耶鲁大学（PeterCresswell研究组）,AbStudioInc,圣路易斯华盛顿大学（MichaelDiamond研究组）,北大（张泽民教授研究组）,西南医学中心（王涛研究组），西湖大学（周强研究组），普渡大学（马剑竹研究组）， KactusBiosystems等不少单位和个人的大力支持和帮助。
另外，早在2020年初，因SARS-COV-2较强的感染力、传播力和抗病毒药物的缺乏，即将在全球蔓延之时，纽约大学王俊博士和耶鲁大学周挺博士（现西湖大学研究员）一起，通过追踪COVID-19重症患者的病理和各类组学分析报告，对比其和SARS及MERS病毒的异同，并结合自身对病毒感染和炎症调节的研究，在新冠爆发早期就提出了新冠病毒感染模型、重症患者的"免疫非协调（ImmuneAsynchrony）"致病机理，以及潜在的免疫治疗手段。这些内容以观点(Perspective)的形式发表在JournalofExperimentalMedicine杂志上（王俊博士为通讯作者，周挺博士和耶鲁大学免疫系博士生苏天骄为共同一作）。