周彩存教授：深度探究J-ALEX研究，寻找ALK-TKI治疗优化之路 *仅供医学专业人士阅读参考

*仅供医学专业人士阅读参考
J-ALEX研究5年随访数据再解读， ALK-TKI排兵布阵增依据
由于突变频率较低，且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物治疗效果出色， ALK融合突变又被称为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变” ，尤其是以阿来替尼为代表的第二代ALK抑制剂，为ALK阳性患者带来了显著的生存延长[1] 。
在前不久的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本临床III期J-ALEX研究的总生存期数据显示，阿来替尼与克唑替尼一线治疗患者的5年生存率无显著差异（60.85%vs64.11%）[2] ，这对ALK突变靶向治疗的药物选择有何影响？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，对J-ALEX研究的数据和临床意义进行解读，聚焦ALK阳性“排兵布阵”的策略。
医学界：J-ALEX研究的5年总生存期（OS）结果公布，阿来替尼和克唑替尼一线治疗的5年生存率无差异，与去年ASCO年会公布的ALEX研究数据明显不同。请问这从试验设计的角度而言两项研究有何不同？
周彩存教授：同样是对ALK突变患者一线治疗， ALEX研究和J-ALEX研究报告中阿来替尼组的中位PFS数据比较接近，分别是34.8和34.1月。但ALEX研究中阿来替尼组和克唑替尼组的5年OS率分别是62.5%和45.5% ，这和J-ALEX研究的数据存在明显差异，两者研究设计上的差异可能是原因之一。

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图1ALEX研究生存分析
在研究设计的入排标准方面， J-ALEX研究允许克唑替尼组的患者，在不愿继续使用克唑替尼/出现严重不良反应/研究者判断继续使用克唑替尼治疗不合适且满足一定条件的患者，在病情未进展时就换用阿来替尼，而ALEX的研究设计则不允许交叉。研究第二次期中分析数据截止时， J-ALEX研究中停用克唑替尼的61例患者（约占全部患者58%）中有32例是因缺乏疗效停药， 21例因不良反应（AE）停药。
根据2021年ASCO年会上公布的结果来看， J-ALEX研究结果中有近80%（78.8%）的克唑替尼组患者后续使用了阿来替尼，说明针对这些一线使用克唑替尼出组后直接换用阿来替尼的患者的而言，正是切换到阿来替尼带给了患者更长的生存时间，导致了最终两组相近的OS数据。

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图2J-ALEX研究入排流程图
值得注意的是，与临床上我们提到“一线进展后选择二线治疗药物”的常规序贯用药方案有本质上的不同，患者未出现疾病进展情况下就直接切换药物，是另一种用药理念，且其治疗疗效与序贯用药有所差异。
医学界：如您提到的，在J-ALEX研究中，克唑替尼组患者可以在尚未出现病情进展时换用阿来替尼，是否会对J-ALEX研究的OS数据产生明显影响？从临床实践的情况来看，这些患者换用阿来替尼的疗效如何？
周彩存教授：此前在临床实践当中，一线使用克唑替尼的患者通常在耐药后才会选择考虑换用第二代ALK抑制剂，很少会在没有出现耐药的情况下直接换药。但近年来随着阿来替尼等第二代ALK抑制剂被纳入医保，药物的可及性明显改善，患者可能会为追求更好的疗效，在克唑替尼耐药前就换药。
近期我们团队发表了一项接受克唑替尼一线治疗的ALK突变患者，在未出现耐药情况下换用阿来替尼治疗疗效与安全性的真实世界研究[3] ，总共纳入53例此类患者，其中28.3%患者是在疾病稳定（SD）的基础上，为寻求更有效的治疗换用阿来替尼，与J-ALEX研究中的一部分患者可能类似， 34%患者因无法耐受克唑替尼的毒性换药，还有37.7%患者因其他原因换药，例如阿来替尼被正式纳入我国医保目录、治疗费用明显下降等。