实战病例专家点评 | 老年体弱进展期胃癌术后复发转移点评专家：徐惠绵教授中国医

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点评专家：
徐惠绵教授中国医科大学附属第一医院
赵长林教授大连大学附属新华医院
执笔整理：赵长林教授
实战病例｜老年体弱进展期胃癌术后复发转移，再次根治手术+阿帕替尼治疗生存获益
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“实战病例”不同于“优秀病例展示”和“病例分享” 。将临床罕见，病情较为复杂病例的诊疗经过和诊疗过程中涉及到的问题及争议提供给同道们讨论，希望能达到学习、交流、提高的结果。这个病例诊疗经过包括进展期胃癌原发病诊疗和进展期胃癌复发转移诊疗两个阶段，在诊疗过程中都涉及到微卫星不稳定(MSI)、错配修复基因(MMR)问题，那么病例点评就从MSI/MMR开始。
首先结合病例谈谈MSI/MMR检测究竟有何意义和存在什么问题？
MSI/MMR是两种不同的生物学变异， MMR检测通过免疫组化(IHC)实现， IHC提示任一种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表达阴性即为错配修复基因缺陷(dMMR) 。如4个MMR蛋白均阳性表达，则称为错配修复基因完整（pMMR）。
MSI检测则通过PCR毛细管电泳，检测的是DNA的微卫星不同位点。随着对MSI/MMR研究的深入，临床医生对MSI/MMR认识也在不断地加深。 MMR与MSI关系即密切，又存在不相符合的情况。究其原因是两种方法检测的对象不同，两种检测方法在原理上存在不一致性。
由于受检测准确性、肿瘤异质性等因素的影响， MMR-IHC与MSI-PCR的符合率约在90%以上，但对于经IHC检出的dMMR型患者，真正是MSI-H型患者的比例较低，导致dMMR与MSI-H并不完全相同。因此，还不能简单地认为dMMR=MSI-H 。已有多个国际性研究显示， “dMMR/MSI-H”患者免疫治疗的原发性耐药大多是由于对MMR或MSI状态的误判所致。这些患者并不是真实的“dMMR或MSI-H”患者，而是“pMMR或MSS”患者。还有荟萃研究分析显示，单用IHC评估MMR检出率为88%~89% ，单用PCR方法评估MSI检出率为95%~99.7% ，两种方法联合检测可以最大程度避免误判。因此， MMR-IHC还不能完全替代MSI-PCR 。值得强调的是，由于胃癌具有明显的异质性，判断胃癌化疗敏感性或免疫治疗原发性耐药时，不宜单用IHC检测MMR ，需要联合检测MSI/MMR 。对于进展期胃癌复发转移患者，单次检测MSI/MMR可能还不够，有时要进行第二次检测，甚至需要检测转移病灶。
以结直肠癌(CRC)为例， MMR基因的功能状态可以影响Ⅱ期结肠癌氟尿嘧啶类的化疗效果。对于dMMR型Ⅱ期CRC患者不能从氟尿嘧啶类单药化疗中获益，但其预后明显优于pMMR型患者的结论已无争议。因此， Ⅱ期CRC术后应该做MMR-IHC ，决定是否行辅助化疗。对于晚期胃癌、转移性结直肠癌(mCRC)患者，在选择纳武利尤单抗单药作为一线治疗方案时，需要检测MSI/MMR 。 MSI/MMR检测可作为Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤的初筛方法。
2021年第1版胃癌NCCN指南做出重要更新，建议所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测，但这仅是个建议。在我国现阶段因受国情和多种原因的影响，建议所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测是不现实的，并非临床医生能左右和完全驾驭的。真正做到对所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测可能还有很长的路要走。
MSI/MMR检测是美国最先用于CRC的诊疗，那么目前美国在CRC治疗中MSI/MMR检测的情况如何呢？2019年美国发表了“美国医生在治疗mCRC患者中检测MSI/MMR的调查报告”[Eriksson,etal.J.Clin.Med.2019,8(4):558.] 。 151名医生(包括91名肿瘤内科医生、15名外科医生和45名病理学医生)接受了在线调查。调查结果显示，有68.9%的医生会常规送检MSI/MMR ， 29.8%的医生会选择性地送检MSI/MMR 。 MSI/MMR检测的主要障碍是组织样本量不足(48.3%)；患者拒绝做检测(35.8%)；患者关注保险费用超支(31.1%)；预约检测没有遇到什么阻碍(27.2%) 。 MSI/MMR检测的障碍。 (图1可放大)

实战病例 专家点评 | 老年体弱进展期胃癌术后复发转移

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