实战病例专家点评 | 老年体弱进展期胃癌术后复发转移( 三 ) 点评专家：徐惠绵教授中国医

如何看待IHC显示MLH1和PMS2表达阴性？
结合这个病例，谈一下如何诊断Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤与散发性胃癌？
在通常情况下， MLH1与PMS2、MSH2与MSH6是耦联在一起的，首先由MSH2蛋白识别并绑定错配的DNA序列，并与MSH6形成二聚体，随后MLH1与PMS2形成异二聚体，调节碱基错配完成DNA修复。如何看待IHC显示MLH1和PMS2表达阴性？可有两种情况：(1)来自MLH1和PMS2基因的胚系突变，导致Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤；(2)由于MLH1基因启动子区甲基化或BRAFV600E基因突变，导致于MLH1基因沉默，与其耦联在一起的PMS2蛋白表达阴性，属于散发性肿瘤。因此，对于胃癌患者仅凭IHC显示的MLH1和PMS2蛋白表达阴性并不能确诊Lynch综合征/Lynch综合征相关性胃癌，需要进一步检测BRAFV600E基因状态或MLH1基因启动子区甲基化状态，或MMR基因胚系突变检测，才能确诊为Lynch综合征或Lynch综合征相关性肿瘤。 Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤诊断流程。 (图3可放大)

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图3Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤诊断流程
目前美国食品药品监督管理局(FDA)尚未批准MLH1基因启动子区甲基化检测和MMR基因胚系突变检测技术用于临床的Lynch综合征胚系筛查，仅限用于实验室的临床研究。因此，对于具有强家族史的患者进行Lynch综合征胚系筛查需谨慎。在此值得强调的是，作为临床医生切忌仅凭胃癌患者IHC显示的MLH1(-) ， PMS2(-) ，就诊断为Lynch综合征。
Lynch综合征约50%～80%发生在结直肠，约占全部结直肠癌的2%～3% 。 Lynch综合征相关性子宫内膜癌约占全部子宫内膜癌的2% 。 Lynch综合征相关性胃癌平均诊断年龄是56岁，常见于小肠型腺癌，约占全部胃癌的百分比尚未见权威性报告，提示Lynch综合征相关性胃癌是罕见的肿瘤。虽然2019年NCCN结肠癌指南发布，在结肠癌中MLH1蛋白表达阴性的BRAFV600E突变患者仍有1%可能为Lynch综合征。但这种极为少见的情况仅在结肠癌MLH1蛋白表达阴性的BRAFV600E突变患者中出现，并没有在其他癌症MLH1蛋白表达阴性的BRAFV600E突变患者中发现。本病例79岁的胃癌患者IHC显示MLH1(-) ， PMS2(-) ，而NGS显示BRAFV600E突变，无强家族史，可排除Lynch综合征或Lynch综合征相关性胃癌，诊断为散发性胃癌。散发性胃癌与Lynch综合征或Lynch综合征相关性胃癌的治疗策略不同。
MSI/dMMRⅢ期胃肠肿瘤可从辅助化疗中获益？
目前，对MSIⅢ期胃癌、III期CRC患者接受辅助治疗能否获益尚存争议。
2019年9月发表的“MSI作为胃癌生物标志物价值的个体患者数据荟萃分析” ，纳入MAGIC,CLASSIC,ITACA-S和ARTIST四项研究的1556例可切除胃癌患者，其中121例为MSI-H(7.8%) ，分析胃癌MSI状态与化疗/手术预后的关系。 MSS/MSI-L胃癌患者化疗+手术与单纯手术相比DFS和OS均获益，而MSI-H胃癌患者没有从化疗中获益(Pietrantonioetal.JournalofClinicalOncology,2019,37(35):3392.) 。
MSI系指MSI-H/MSI-L 。在这项荟萃分析中MSI-L胃癌患者化疗+手术是获益的。但在这项多国、个体患者数据荟萃分析并没有分析胃癌MSI-H/MSI-L与化疗/手术预后的关系，却分析MSS/MSI-L状态与化疗/手术预后的关系，并且没有按Ⅱ期与Ⅲ期患者亚组分层进一步分析MSI-H/MSI-L状态与化疗/手术预后的关系，不可避免地存在亚组样本量较小和数据不平衡及偏倚，致使统计效力不足的局限性问题。因此，尚不能就此得出MSI-HⅢ期胃癌患者不能从辅助化疗获益的肯定性结论，还需要深入地探索。
2020年12月23日， CohenR ， etal.JClinOncol在线发表了“MSIⅢ期结肠癌可从含奥沙利铂的辅助化疗中获益：12项随机临床试验的荟萃分析” 。 (图4可放大)

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