肠道|[文献分享]宏基因组+代谢组解析肠道菌群影响人类和啮齿动物的肾衰竭的作用机制终末期|代谢|影响|人类|基因组

标题：Aberrant gut microbiota alters host metabolome and impacts renal failure in humans and rodents
期刊：Gut
发表时间：2020年
影响因子：17.94
摘要
研究目的：肾功能衰竭患者表现出的尿毒症症状，动物研究的结果表明可能是由肠道微生物引起的。本研究旨在探讨终末期肾病（ESRD）患者肠道微生物组组成、尿毒症毒素和肾功能衰竭症状之间的关系。
实验设计：通过收集223名终末期肾病患者和69名健康对照者的肠道微生物、血清和粪便代谢组和人类表型的数据，结合多组学分析以探索肠道微生物对毒素积累和疾病严重程度的影响。

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研究结果：结果表明在终末期肾病患者富集的微生物与患者的临床指标紧密相关，这些微生物参与毒素和次级胆汁酸合成有关的功能；与对照组相比，移植到无菌小鼠或抗生素治疗的大鼠体内的患者的微生物群更容易引起血清尿毒症毒素的产生，并加重肾纤维化和氧化应激。其中的两个物种， Eggerthella lenta （迟缓埃格特菌）和Fusobacterium nucleatum （具核梭杆菌），在CKD 大鼠模型中促进尿毒症毒素的产生并促进肾脏疾病的发展。益生菌动物双歧杆菌减少了这些有害微生物的丰度，降低了毒素水平和延缓疾病的严重程度。
结论：ESRD患者中异常的肠道微生物群塑造了有害的代谢组，加重了临床结果，这表明肠道微生物群将是降低这些患者尿毒症毒性的一个有希望的靶点。
引言
终末期肾病（ESRD）是慢性肾脏病（ CKD）的晚期阶段，在世界范围内发病率高和死亡率高。CKD进展至 ESRD及其并发症与血液和其他代谢组织中有毒代谢物的积累密切相关。这些毒素中很大一部分是肠道菌群衍生的，通常不能通过透析有效清除。CKD患者肠道菌群结构的显著改变和 ESRD血液透析患者血液和粪便代谢成分的破坏表明 CKD存在基于微生物群的代谢失调。然而，来自于微生物的 ESRD相关代谢物（如尿毒症毒素）以及肠道菌群介导的 ESRD代谢物变化的机制尚未完全研究清楚。近期研究表明特定肠道微生物的调节可调控循环尿毒症毒素硫酸吲哚酚的浓度，为发现新的治疗方法提供可能性。在此，我们进行了一项综合研究，包括了 223名终末期肾病患者和 69名健康对照者的大规模队列研究和 24名患者的独立验证队列及相应的肠道微生物、血清及粪便代谢组、基于临床和问卷调查得出的表型等多维度数据。
研究结果
1.ESRD 患者与健康人血清和粪便代谢组不同
血清和粪便代谢组结果表明ESRD 患者与健康人群代谢产物存在差异。血清代和粪便谢组分析粪便得到了180和255种代谢产物。其中， 134血清代谢物和98种粪便代谢物存在显著差异。 ESRD血清代谢组的主要特征是九种尿毒症毒素的富集和胆汁酸组成的差异。对血清代谢物和临床指标（如血肌酐和肾小球滤过率）进行相关性分析，结果表明尿毒症毒素和胆汁酸与整个队列中的相关临床指标密切相关；在单独的患者和对照组中也观察到类似的相关性。与健康组相比， ESRD 患者粪便中尿毒症毒素的前体和次级胆汁酸丰度较高，而初级胆汁酸、短链脂肪酸和链脂肪酸衍生物明显减少。普氏分析表明血清和粪便代谢组具有很强的协同性。最重要的是，血清尿毒症毒素与其粪便前体密切相关，这表明终末期肾病患者肠道的代谢变化对血清中尿毒症毒素的积蓄起推动作用。