ADC药物火爆背后的CDMO需求( 二 ) 早在1913年

ADC是一种三元复合物形成的单一分子，涉及抗体、连接子和毒素三部分。其中抗体通常采用CHO细胞发酵所得，连接子是化学合成，而毒素有些是直接化学合成，有些是天然来源经提取后得到起始物料再经化学合成得到。这就涉及到三种不同生产车间，所需技术能力也各不相同，因此通常是在多个场地分别生产，这在法规上也是允许的。在某种程度上来说，生产一个ADC药物相当于生产三个药物的工作量。
其实，不仅仅是工作量，更大的挑战是多场地带来的生产过程的合规性和供应链管理。 ADC药物的每个部分，包括抗体、连接子和毒素，以及连接子毒素和生物偶联的生产过程都必须严格按照GMP规范执行。每个部分在不同场地之间的转移，包括出厂、运输过程和进厂，则要求企业建立完善的供应链体系，同时还需要做好在转运过程中的质量监控。
2.生物偶联技术
生产ADC药物的核心工作就的将三者偶联到一起形成单一分子。如果说将连接子和毒素相接属于合成反应，相对容易些，而连接子与抗体进行偶联反应是将化学小分子和生物大分子相接，这项工作就有挑战了。

文章图片
ADC生产流程（来源：荣昌生物招股书）
抗体上所连接的毒素数量（DAR）决定了药品的均一性。在传统ADC药物的设计中，连接位点常选择赖氨酸或半胱氨酸。但由于每个抗体上均拥有数个至数十个氨基酸位点，如抗体上80个赖氨酸中有大约30个可以供连接，导致在传统方法下，毒素药物的连接难以准确控制，产出的ADC药物均一性较差，包含除了目标ADC之外，还有裸抗、连接子毒素、DAR过高和过低的ADC的混合物，影响全身毒性暴露，存在安全性风险。
全球第一个批准上市的ADC药物Mylotarg（gemtuzumabozogamicin）约50%抗体载有4~6个毒素分子，剩余约50%抗体不载有毒素。由于当时偶联技术无法做到每个单抗上面连接恒定数量的毒素分子，使得给患者带来的疗效和安全性不可控，出于临床使用上风险获益的考虑，辉瑞在2010年主动撤市。
经过数十年的发展，定点定量偶联技术也越发成熟，同时在纯化工艺中也会将不合格的副产物剔除，并且还开发偶联检测技术，分析DAR值、药物载药量分布、偶联位点和占位率，从而保证产品的均一性，这也是ADC药物生产时有别于其他分子类型的关键点。
3.综合技术能力
ADC药物的生产必须具备整合抗体、小分子毒素、生物偶联三方面能力，需要多领域专家开展合作，进行化学合成，抗体生产与偶联生产的紧密联动。
首先就是分析检测。 ADC药物中抗体、连接子和毒素三部分，涵盖抗体生产、毒素与连接子合成、偶联过程和纯化，以及制剂灌装等生产流程，需要配备全面过程控制以及检测放行功能。 ADC分析方法的开发和产品表征比传统抗体药物更加复杂。连接子、毒素、偶联类型和过程，以及ADC药物和连接子毒素的稳定性给分析工作带来诸多挑战，工作量往往是传统单抗药物的两倍以上。
最为关键的是工艺偶联和纯化过程，其中偶联反应需要关注反应浓度、投料量、时间、缓冲体系、pH等，尤其是投入小分子毒素的过程必须在隔离器防护下投料，而且这是放热反应，必须做好温度控制，此外还需要监测高分子变异体和游离药物残留；在纯化过程中，应当有效去除偶联反应中工艺相关和制品相关杂质，尤其是游离的毒素、连接子毒素、裸抗和ADC聚合体，确保ADC的均一性和稳定性。