前列腺特异性膜抗原是前列腺癌新辅助强化雄激素剥夺治疗后残留疾病的生物标志物( 五 ) _健康小知识

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图4.抗PSMAIHC检测残留肿瘤的益处。 A、一种无应答者和应答者病例的代表性显微照片显示抗PSMA检测罕见的散落性残留肿瘤细胞。全幻灯片图像条：5毫米;低功耗插入条：500μm;高功率插入条：100μm 。 B ，通过Welch的t检验比较ER和INR的手动分析的总PSMA阳性分数（含有PSMA阳性良性或肿瘤的ROI）。线表示均值。 C、接收器工作特性曲线，用于通过手动分析确定的PSMA阳性分数的能力，以区分ER与INR病例。通过手动分析确定的肿瘤特异性抗AR核强度指数（D）或抗PSA细胞质强度指数（E）与具有肿瘤特异性抗PSMA阳性的ROI分数的Spearman相关性。线表示具有95%置信区的线性回归趋势。
由于iADT抑制AR表达和AR活性，我们之前在Definiens（德国慕尼黑）自动定量平台上通过IHC评估了AR及其靶基因产物PSA的表达，作为治疗的直接表型结果。 10相对于未经治疗的对照活检组织，抗AR和抗PSA在治疗的肿瘤中均显示组织学强度指数评分显著降低， 10绝大多数病例表现为低表达或无表达。毫不奇怪，来自自动分析的这些强度评分显示，通过Spearman相关性进行视觉评分，这些强度评分与PSMA肿瘤特异性阳性没有显着关联（图4 ， D和E）。
最后，我们询问抗PSMAIHC是否具有检测神经内分泌分化的肿瘤的能力。在治疗队列中，我们鉴定了2例神经内分泌分化病灶：具有Paneth细胞样神经内分泌分化的腺癌（图5 ， A）和具有小细胞癌样特征的高级别神经内分泌癌（图5 ， B），两者对神经内分泌标志物突触素（SYP）表现出强烈的阳性染色，并且AR呈阴性。两者都保留了抗PSMA表达，在这些较高等级的组分中具有更多的弥漫性染色图案。我们的队列还包括一例携带两栖息癌的病例， 12它保留了抗ARIHC的阳性，并且还显示出强大的抗PSMA阳性（图5 ， C）。因此，抗PSMAIHC能够准确地检测这些治疗难治肿瘤的差分化病灶。

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图5.PSMA在具有神经内分泌特征的残余肿瘤中持续表达。抗PSMA ，抗SYP和抗ARIHC在含有Paneth细胞样形态（A），高级别小细胞神经内分泌癌（B）或mphicrine癌（C）的残留肿瘤中。全幻灯片图像条：5毫米;低功耗插入条：500μm;高功率插入条：100μm 。
讨论
强烈的ADT可以在AR活性降低的情况下降低其他基因的表达。相比之下， PSMA（FOLH1基因的蛋白质产物）的上调是前列腺肿瘤对ADT的既定特异性反应。 13FOLH1编码II型跨膜谷氨酸羧肽酶，在前列腺上皮细胞中表达明显较强。 14PSMA表现为良性前列腺上皮、原发性癌症和大多数淋巴结转移， 15与良性组织相比，在原发性前列腺肿瘤和转移性病变中表达更高。 16由于AR结合位点和增强子在其位点内的差异响应， FOLH1的表达与AR活性和配体浓度成反比。 13
PSMA在晚期前列腺癌中的上调使其成为分子成像和精确分子放射治疗的理想靶标。 17然而，其作为第二代AR轴抑制剂新辅助治疗后治疗反应标志物的效用尚未得到探索。在这项研究中，我们量化了在ADT加恩杂鲁胺6个月后，将20×全扫描玻片下采样至3mm×3mmROI的背景下，肿瘤特异性抗PSMA免疫反应性的程度。部分由于AR及其配体水平不同，我们发现抗PSMAIHC对残留肿瘤具有高度特异性，但对良性腺体没有特异性。
对于接受iADT的患者，抑制AR活性会导致治疗效果，这可能会限制常规H&E染色和标准前列腺癌IHC标志物检测MRD的效用。强烈的ADT下调许多AR调节基因，包括编码PSA的KLK3 。虽然抗PSA抗体通常对检测前列腺切除组织中的前列腺肿瘤敏感，但抗PSA敏感性在抑制AR后会受到影响，因此对于鉴定具有治疗效果的稀有散落细胞可能不理想。 18谱系标志物如NKX3.1同样可用于治疗后的肿瘤细胞检测，但对于肿瘤细胞特异性检测具有特异性，因为NKX3.1也将在良性腺体中保持均匀表达。虽然降低的AR活性很少降低基底（p63 ，高分子量细胞角蛋白）或腔内（低分子量细胞角蛋白）标志物的表达，但这些标志物的表达对良性细胞并不具有特异性，萎缩良性腺体的切向切片可能是残留肿瘤的模仿者。 19,20