经验分享：脑细胞衰老和阿尔茨海默症

“细胞衰老”概念由Hayflick和Moorhead在1961年首次提出,近年来研究者认为细胞周期停滞是细胞衰老的主要特征,表现为细胞复制能力丧失,同时伴随细胞代谢、表观遗传调控和基因表达的变化。大脑对衰老尤为敏感脑衰老是导致阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)的重要危险因素,其发生与大脑皮层出现广泛的老年斑以及脑组织出现的纤维丝缠结有关。中枢神经系统内细胞种类众多,如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经干细胞和少突胶质细胞,这些细胞的衰老及不同类型细胞之间的相互作用和相互影响均与AD的发病机制密切相关。本文将综述不同类型脑细胞衰老导致阿尔茨海默症的潜在机制,以及它们之间的相互影响,对于阿尔茨海默症等神经退行性疾病的防治有重要意义。

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1细胞衰老
细胞衰老死亡与新生细胞生长的动态平衡是维持机体正常生命活动的基础,衰老细胞可被T辅助细胞识别,并被巨噬细胞和自然杀伤淋巴细胞清除[3],但随着年龄增长,脑内细胞更新清除能力下降,衰老的细胞在病理部位堆积,导致大脑功能逐渐退化。因此,以细胞衰老为切入点研究AD等神经退行性疾病的病理机制和防治策略具有重要意义。
大量研究表明,细胞衰老有九大特征:
①永久的细胞周期停滞;
②衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)产生;
③线粒体功能和形态学改变;
④细胞代谢改变;
⑤DNA损伤;
⑥表观遗传改变;
⑦细胞形态学改变;
⑧蛋白质稳态改变;
⑨癌基因激活。
其中,永久性细胞周期停滞和线粒体改变被认为是细胞衰老的标志。研究发现细胞衰老会影响其周围组织微环境,导致细胞受损,清除衰老的细胞可延长正常小鼠和早衰小鼠的寿命。因此,细胞衰老为衰老及衰老相关疾病的研究提供了一个新方向。
2脑细胞衰老在阿尔茨海默症中的作用
2.1脑细胞的分类
脑组织中存在着多种细胞如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经干细胞,这些细胞行使各自的功能,并相互协作以保障大脑能够正常活动。其中,能够快速传导电信号的细胞为神经元,是神经活动的核心参与者,而神经胶质细胞扮演着支持神经元的角色[7],包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。神经元由神经干细胞分化而来,神经干细胞在整个哺乳动物生命中持续存在,具有自我更新和分化为新神经元和神经胶质的能力[8],在维持认知功能(如学习和记忆形成),促进受损组织的修复和再生(包括神经发生)方面起重要作用。星形胶质细胞可由神经干细胞分化而来,是大脑中最为广泛的一类细胞,占神经胶质细胞的20%[9],在突触形成、维持神经元稳态等方面发挥重要的功能[10] 。小胶质细胞占中枢神经系统细胞的5%~12%,可影响大脑发育,促进损伤修复[11] 。小胶质细胞可充当大脑免疫细胞协调先天性免疫反应,促进神经元增殖和分化、突触重塑以及碎片和异常蛋白的清除。少突胶质细胞是终末分化的有丝分裂后细胞。在中枢神经系统中,少突胶质细胞产生髓鞘,能够实现快速的跳跃性神经传导和轴突完整性保护,保持神经元的正常运转。髓鞘缺失或丢失可导致AD说明了髓鞘形成的重要性[12] 。
2.2AD与脑细胞衰老密切相关
【经验分享：脑细胞衰老和阿尔茨海默症】AD是常见的神经退行性疾病之一,主要症状为记忆力减退和认知功能障碍[13] 。临床研究表明,在AD患者的大脑中经常观察到衰老细胞的积累[14],经鉴定这些衰老细胞涉及星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、少突胶质细胞和神经干细胞。