CCR：EGFR突变早期肺癌患者的靶向治疗，居然还有这么多讲究！

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众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗难度颇高，目前对于可手术的NSCLC患者，主要采用以手术为核心的综合治疗，术后多数需要加用辅助治疗，然而患者的复发和转移风险仍然很高[1-2] 。
对于表皮生长因子受体突变阳性（EGFR-M+）患者，近年来的临床研究显示， EGFR-TKI辅助治疗能够改善患者的无复发生存期（RFS），但患者的总体生存期（OS）获益并不明确[3-4] 。
因此，进一步寻找影响早期EGFR-M+NSCLC患者预后的临床病理和分子危险因素，将患者进行风险分层，并预测EGFR-TKI在不同患者中的适用性，提出个性化治疗策略，改善患者预后显得尤为重要。
近日，韩国成均馆大学医学院的HyunAeJung教授及其研究团队在《临床癌症研究》上发表研究成果：RNA分型为非终末呼吸单位（non-TRU）亚型，并具有TP53基因突变的早期EGFR-M+NSCLC患者， 3年无复发生存率仅为20% ，需要考虑EGFR-TKI与其他药物联合的辅助治疗策略。
此外，具有高载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽样（APOBEC）突变特征的患者，复发后使用EGFR-TKI治疗的无进展生存期（PFS）仅为8.6个月，需要更有效的治疗方案[5] ，这些发现对于指导EGFR-TKI在临床中的精准使用颇有意义。

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论文首页截图
研究者收集了2008年1月至2020年8月间，在韩国首尔三星医疗中心接受治疗的患者数据（包括临床病理数据），最终纳入1181名非鳞状NSCLC患者，这些患者均有EGFR突变，并且接受了手术切除治疗，研究者对其中56名具有匹配的病例对照患者进行了全外显子组测序（WES）和全转录组测序（WTS），寻找分子层面的预后危险因素。
结果表明，病理分期为IB、II和IIIA的EGFR-M+NSCLC患者分别占比48.9%、28.0%和23.1% ，其中不乏女性患者和从不吸烟患者。 52.7%的患者EGFR第19号外显子发生缺失突变， 47.3%的患者EGFR第21号外显子发生L858R突变。在病理分期为IB、II和IIIA的患者中，分别有6.4%、70.4%和88.3%的患者接受了辅助治疗。
在随访期间， 472名患者疾病复发，首次复发时， 23.9%的患者出现脑转移，随访期间脑转移患者增加至41.5% 。病理分期分别为IB、II和IIIA的患者，中位RFS分别为73.5个月、48.7个月和22.7个月；中位OS分别为134.6个月、124.3个月和82.1个月；外显子19缺失的患者和L858R突变的患者，中位RFS无显著差异（55.6个月vs54.6个月， P=0.93）。
接下来，研究者分析了影响患者RFS的临床病理危险因素。结果发现，在Cox多因素分析中，病理分期（HR=1.44），微乳头亚型（HR=1.28），血管侵犯（HR=1.23），胸膜侵袭（HR=1.34）和B型细胞来源的病理分类（HR=2.30）是RFS的危险因素（P 。
（细胞来源病理分类包括A和B型， A型：胞质呈圆顶状突出的Ⅱ型肺细胞样肿瘤细胞， B型：胞质表面平坦或胞浆内含粘液的支气管表面上皮细胞样肿瘤细胞[6-8] 。）

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与患者DFS有关的危险因素情况
随后，研究者在56例患者中分析了影响RFS的分子危险因素。结果表明， 31名患者（55.4%）RNA分型为TRU亚型， 25名患者（44.6%）为非TRU（non-TRU）亚型。与TRU亚型组相比， non-TRU亚型组患者的RFS较差（HR=3.49 ， P 。
同时，研究者发现TP53是EGFR最常见的共突变基因（48%），且TP53突变组患者的RFS较差（HR=2.50 ， P=0.009）。以上结果表明，在分子层面， non-TRU亚型和TP53基因突变是影响早期EGFR-M+NSCLC患者预后的危险因素。