通过奖赏系统调控抑郁样行为

2026-03-20

众所周知，奖赏系统参与了抑郁症的病理发展过程，其中，腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)神经元是调节奖赏、厌恶和应激反应的关键一环。 ErbB4是EGF受体家族中的一种受体酪氨酸激酶；它与NRG1结合并被NRG1激活。
目前已知ErbB4在DA神经元中表达，而NRG1和ErbB4基因是抑郁症风险基因中的两个，但是关于DA神经元中的NRG1-ErbB4信号如何应对和调节抑郁症的分子机制尚不明确。
基于此，来自美国的研究人员于2021年5月14日在MolPsychiatry发文，探究了DA神经元中的NRG1-ErbB4信号如何调节抑郁样行为，同时确定了LDTg-VTA回路调节DA神经元活动的分子机制。

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1.VTA的DA神经元中ErbB4的表达在抑郁样行为中是必需的
首先，研究者采用小鼠慢性社交挫败压力（CSDS）实验以确定VTA中ErbB4在应激状态下的水平或活性的变化。通过社交回避测试和蔗糖偏好测试结果将CSDS小鼠分为易感组和耐受组，通过westernblot检测其中ErbB4的蛋白表达量和磷酸化水平。
结果表明CSDS易感组、CSDS耐受组和正常对照组小鼠ErbB4水平相似，而易感小鼠的ErbB4酪氨酸磷酸化(pErbB4)高于另外两组，并且， VTA中的(pErbB4水平与社会交互和糖水偏好均呈负相关。这些结果表明ErbB4可能参与了抑郁样行为的发生。
接着，为了研究ErbB4在CSDS诱导的抑郁症样行为中的作用，研究者先后在DA神经元和VTA的DA神经元中特异地敲除了ErbB4基因。结果发现，基因敲除并没有改变小鼠的探索行为和蔗糖偏好基线，但是增加了与社会目标的交互时间和糖水偏好，表明VTA中DA神经元中的ErbB4在调节CSDS诱导的抑郁样行为中起着必要作用。

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图1VTADA神经元中ErbB4对抑郁样行为进展的必要性
2.抑制VTA中的ErbB4激酶活性可以减少抑郁样行为
ErbB4是一种受体酪氨酸激酶，需要中间神经元急性释放GABA激活激酶活性。研究者采用T796G小鼠中抑制后的行为学变化。通过给T796G小鼠注射1NMPP1会抑制小鼠GABA的释放，抑制ErbB4的活性，即减少pErbB4蛋白，但不影响ErbB4蛋白表达。
结果发现1NMPP1增加了CSDS应激T796G小鼠的社会交往和蔗糖偏好，表明VTA中ErbB4激酶活性参与了抑郁样行为的发展。

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图2在VTA中连续化学遗传抑制ErbB4激酶活性减弱抑郁样行为
3.ErbB4抑制使VTA中DA神经元放电减少
VTA中的DA神经元产生特征性Aps ，即三相，长时程(>2ms) ，慢放电频率(<12Hz) ，其中一些呈阵发性。具有这种放电模式的神经元被生物细胞素证实为TH+ ，并在连续电生理监测下通过电极传递给记录的神经元。
在分离的VTA切片中， 1NMPP1减少AP的数量以响应注入电流。在体内实验中，与注射VEH的T796G小鼠相比， NMPP1能降低小鼠的放电频率和爆发次数。这些结果都表明ErbB4激酶活性维持了VTA中DA的神经元活性。
为了探讨DA神经元兴奋性改变机制，研究者对DA神经元中的sEPSCs、mEPSCs、sIPSCs和mIPSCs进行了表征，结果发现1NMPP1不影响VTADA神经元的突触输入、静息膜电位、输入电阻、膜电容等，但是1NMPP1增加了后超极化(AHP)的幅度，延长了注入电流的第一个峰潜伏期，揭示了ErbB4调节DA神经元兴奋性的潜在机制。
【通过奖赏系统调控抑郁样行为】为了研究ErbB4如何调节DA神经元的活动，研究者进一步研究了1NMPP1对K+电流的影响。 1NMPP1使高峰期和持续期K+电流幅值增加，而这种作用是可逆的。

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