通过奖赏系统调控抑郁样行为( 二 )

2026-03-20

这些结果表明1NMPP1可增强VTADA神经元的K+电流，提示ErbB4激酶活性可能通过抑制K+通道活性而维持DA神经元的活性。进一步分析K+电流的瞬时(IA)和持续(IDR)成分发现， 1NMPP1使IA激活曲线左移，对IA失活曲线和IDR激活曲线影响不大。这些结果提示， 1NMPP1增强IA活性可能是其降低DA神经元活性的机制之一。
4.CSDS诱导LDTg神经元中NRG1的表达从而产生抑郁样行为
前期实验结果证实，与正常小鼠和CSDS耐受组小鼠相比，易感CSDS小鼠的NRG1蛋白表达增加，但mRNA水平无明显变化，表明NRG1可能是从上游神经元传递到VTA的。由于VTADA神经元接受来自mPFC、VP、AMY、DRN和LDTg的输入，因此我们分析了这些区域中NRG1的mRNA水平。
结果显示，比较CSDS易感组、耐受组和正常组小鼠， DRN和LDTg中易感小鼠的NRG1的mRNA的表达大于另外两组。为了验证它们对VTA中NRG1增加的贡献，作者通过注射vCre病毒来阻断LDTg和DRN中NRG1的表达。
病毒注射后， LDTg和DRN中NRG1的mRNA表达水平下降。且在LDTg内注射vCre的CSDS小鼠其VTA内NRG1和pErbB4蛋白表达降低，而在DRN内注射的病毒的小鼠则无此现象。这些结果表明， CSDS增加的NRG1蛋白和VTA中ErbB4的激活需要LDTg 。
接下来，研究者通过向LDTg中注射vCre或vGFP的NRG1f/f小鼠来确定CSDS诱导的抑郁样行为是否需要LDTg起源的NRG1 。结果表明， LDTg的NRG1缺失后社会交互时间糖水偏好增加，表明LDTg衍生的NRG1对于CSDS诱导的抑郁样行为是必要的。而LDTg的NRG1过表达会导致社会交互时间糖水偏好减少。
综上所述， LDTg内的NRG1对于社会失败应激后诱导抑郁行为是必要且充分的，提示LDTg-VTA回路可能通过释放NRG1来调节VTADA神经元的活动。
此外，作者在ErbB4-CreER的VTA切片中记录了ErbB4+神经元，结果显示NRG1增加了AP的数量以响应注入的电流，表明DA神经元的活动增加。与此同时， NRG1-ErbB4信号会激活ERK通路。
VTA内NRG1促进而1NMPP1减少ERK的磷酸化(PERK) 。 ERK激活抑制剂PD98059减弱了NRG1对电流注射诱发的DA神经元峰电流和钾电流的影响。
综上所述， LDTg-VTA通路中的NRG1-ErbB4信号是通过ERK依赖性抑制K+电流对DA神经元的活动起关键作用的。

文章图片
图3CSDS后LDTg中NRG1表达增加且促进抑郁样行为的发展

文章图片
图4通过抑制K+电流， NRG1增加了VTADA神经元放电
5.急性抑制VTA中的ErbB4改善抑郁样行为
为了确定抑郁样行为的表达是否需要ErbB4激酶活性，作者将ErbB激酶抑制剂afatinib和lapatinib注射到双侧VTA 。作者在社交回避试验前30分钟对CSDS易感小鼠注射了这两种抑制剂，随后进行了蔗糖偏好试验，结果表明，小鼠被注射afatinib24小时后交互时间和糖水偏好增加， 48h后无变化。
afatinib或lapatinib孵育后的电流注射诱导的DA神经元放电实验的结果显示， afatinib孵育后DA神经元的过度活动减弱，而lapatinib孵育不减弱。综上的这些结果表明VTAErbB4激酶活性在CSDS诱导的抑郁样行为中起着必要的作用。
为了进一步排除非靶点效应，研究者将暴露于CSDS的T796G易感小鼠双侧VTA经导管注射1NMPP1 ，发现其交互时间增加；在VTA切片中发现1NMPP1可降低VTADA神经元对注入电流的反应。这些结果表明， VTAErbB4激酶活性在CSDS诱导的社交回避的表达中起着关键作用。

文章图片
图51NMPP1急性注射到CSDS易感小鼠的VTA ，抑郁样行为减弱表达

上一篇：关注用玉米淀粉和面|用它和面，做成的饺子晶莹剔透，爽滑鲜香

下一篇：关注海鲜冻豆腐煲是一道煲仔菜。|什么是煲仔菜？煲仔菜如何做的浓郁鲜香，详细做法在这里