《科学·信号》：科学家发现“癌王”转移关键因子( 二 )

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图4.CD9阻断减少了胰腺癌细胞对细胞外囊泡的摄取
CAF衍生的细胞外囊泡摄取与受体胰腺癌细胞的侵袭性密切相关，研究人员同时通过CD9阻断性抗体共孵育，细胞外囊泡诱导的胰腺癌转移率降低了约30% ，且表现出了明显的临床相关性。
基于以上数据，研究人员得出CD9在胰腺癌微环境中的CAF中显著富集，并可促进CAFs衍生的ANXA6+细胞外囊泡的内化，进而促进胰腺癌细胞转移。那CD9促进这种侵袭性表型的机制是什么呢？
细胞内信号阵列试剂盒为研究细胞信号通路调控提供了极大的便利，利用这一强大的工具，研究人员发现摄取CAF衍生的ANXA6+细胞外囊泡后，胰腺癌细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化水平显著上调，而CAF衍生的ANXA6–细胞外囊泡孵育并没有导致p38MAPK激活。
图5.摄取CAF衍生的ANXA6+细胞外囊泡使得胰腺癌p38MAPK通路显著活化
此外，在ANXA6+的细胞外囊泡中敲减ANXA6并没有导致MAPK通路的激活，且CD9阻断性抗体也诱导了相同的效果。那摄取CAF衍生的细胞外囊泡后p38MAPK激活是否会导致细胞迁移能力增强呢？
研究人员通过两种p38MAPK抑制剂（SB203580和SB202190）进行干预，发现细胞外囊泡诱导的受体胰腺癌细胞中p38MAPK的活化被显著抑制，且CAF衍生的ANXA6+CD9+的细胞外囊泡并不会诱导胰腺癌细胞迁移。
这项研究鉴定出与CAF介导胰腺癌转移相关的关键蛋白CD9 ，并发现了细胞外囊泡内化促进胰腺癌微环境改变并促进转移的机制。

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图6.基质衍生的ANXA6+CD9+囊泡通过p38MAPK通路促进胰腺癌迁移
越来越多的证据证明细胞外囊泡这种细胞间通讯方式对肿瘤生物学行为影响巨大，近年来的研究也证明了细胞外囊泡在胰腺癌肿瘤微环境中的关键作用，但由于具体机制不明，通过细胞外囊泡转化研究的方式研发抑制胰腺癌转移的策略也屡屡碰壁。
在这种大环境下，这项研究发现了胞外囊泡影响胰腺癌转移的关键靶点CD9 ，基于此靶点，阐明了胰腺癌微环境中CAF衍生的细胞外囊泡通过激活p38MAPK通路介导胰腺癌转移的分子机制，并通过CD9特异性阻断抗体和p38MAPK抑制剂有效抑制了胰腺癌转移的能力。由此可见，进一步优化CD9特异性阻断抗体与p38MAPK化学抑制剂的使用或许可成为抑制胰腺癌转移的新型靶向治疗策略。

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本文作者丨TrSM
责任编辑丨代丝雨