靶向HER2、HER3的“魔法子弹”在肺癌治疗中表现如何？一文理清 *仅供医学专业人士阅读参考速

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2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。抗体偶联药物（ADC）以其高效、低毒、精准“打击”的特性被称作“魔法子弹” ，近畿大学（KindaiUniversity）HidetoshiHayashi教授总结了在肺癌领域的ADC药物的原理及其临床应用，本文将总结HER2、HER3靶点的相关药物。
HER2
HER2突变在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中占1%-3% ，扩增率为2%-3% ，过表达率为2.5% ，常见于年纪较轻、女性和不吸烟者人群，该亚型也与不良预后和脑转移发生率增加相关。
T-DM1在HER2阳性NSCLC当中的应用
S.Peters等人曾报道， HER2IHC2+与IHC3+的NSCLC患者接受T-DM1治疗后的客观缓解率（ORR）分别为0%与20% ，从中位无进展生存期（PFS）上来看， HER2IHC2+人群中位PFS为2.6个月， IHC3+人群中位PFS为2.7个月[1] 。另一项由K.Hotta等人报道的研究结果显示：入组患者总ORR为6.7% ，中位PFS为2个月[2] 。
T-Dxd（DS-8201）在HER2阳性NSCLC当中的应用
DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，旨在探究不可切除或晚期非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达（IHC2+或3+）和HER2突变NSCLC队列中DS-8201后线治疗的疗效。队列2纳入标准治疗复发或难治的不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者，患者必须具有可测量的病灶（根据RECISTv1.1标准）、基线时无症状的中枢神经系统（CNS）转移、ECOG体能状态为0或1和当地报告的HER2突变。
E.Smit等人在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报告了队列1的研究数据，结果显示：ORR为61.9% ，中位PFS为14.0个月[3]；K.Nakagawa等人在2020WCLC大会上报告了队列2的疗效数据，结果显示：ORR为24.5%（IHC2+：25.6% ， IHC3+：20.0%），中位PFS为5.4个月（IHC2+：5.8个月， IHC3+：6.0个月）[4] 。在最近的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，该临床试验的数据再次更新：经独立评估委员会（BICR）确认的ORR为54.9%（95%CI ， 44.2-65.4），疗效在各个亚组中一致，包括先前经TKI治疗或中枢神经系统（CNS）转移的患者；总体中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。

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图1DESTINY-Lung01试验结果，左为队列1 ，右为队列2
从安全性数据上来看，本研究的安全性结果与DS-8201的既往研究数据一致。与停药相关的最常见治疗相关不良反应为研究者报告的非感染性肺炎和间质性肺疾病（ILD），发生ILD的风险为15.8%（肺癌中11.5%）。
HidetoshiHayashi教授总结了DS-8201治疗HER2阳性NSCLC的好处为：对HER2突变阳性的NSCLC具有最有利的疗效；已经批准用于HER2+胃癌和乳腺癌。不足之处则为随访时间短，每个队列只登记了40名患者以及潜在的肺毒性。未来发展方向包括DESTINY-Lung02正在进行中，入组条件为曾接受过≥2线治疗包括铂类化疗、已知激活HER2突变的NSCLC患者。
在HER2表达阳性的NSCLC治疗中仍是机遇与挑战并存：DS-8201对邻近的HER2阴性细胞有明显的抗肿瘤作用（旁观者杀伤效应）；寻找合适的HER2表达临界值；尽管DS-8201已经是HER2阳性胃癌和乳腺癌的标准治疗方法，仍需更多临床数据来证明DS-8201在HER2阳性NSCLC患者中治疗的疗效和应用价值。
除外DS-8201在NSCLC初现的疗效，在ESMO大会上， DS-8201与T-DM1在HER阳性乳腺癌二线治疗中，头对头对比疗效和安全性的Ⅲ期临床试验作为ESMO大会的头号LBA（late-breakingabstract）发布。
研究结果显示：BICR评估的PFS ， DS-8201仍未达到，而T-DM1组仅为6.8个月，与其既往二线数据一致（HR=0.28 ， 95%CI0.22-0.37 ， P=7.8×10-22），相比之下， DS-8201的中位PFS具有高度显著的统计学优势和临床意义的改善，降低患者疾病进展或死亡风险达72% 。在研究者评估的PFS方面， DS-8201组的中位PFS长达25.1个月，是T-DM1组7.2个月的3.5倍（HR=0.27 ， 95%CI0.20-0.35）。